Zależność dawka-skutek MTX i IBD

Nieswoiste zapalenia jelit to przewlekła, nawracająca i ustępująca choroba zapalna przewodu pokarmowego. Podstawą terapii medycznej są 5-aminosalicylany, kortykosteroidy, immunomodulatory, takie jak merkaptopuryna i MTX, oraz leki biologiczne, takie jak infliksymab i adalimumab.

Merkaptopuryna historycznie była immunomodulatorem z wyboru do utrzymania choroby i jako adiuwant terapii biologicznej w celu zapobiegania tworzeniu się przeciwciał.

Jednak w 2008 roku FDA poinformowała o wzroście częstości występowania śmiertelnego raka krwi, chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego, u dorastających mężczyzn przyjmujących merkaptopurynę razem z infliksymabem. Ponadto znany jest czterokrotny wzrost ryzyka wystąpienia chłoniaka u pacjentów leczonych merkaptopuryną, podczas gdy ryzyko to nie wzrasta istotnie w przypadku stosowania MTX. Z tych powodów nastąpiła zmiana wśród gastroenterologów dziecięcych na rozpoczynanie leczenia dzieci z nowo zdiagnozowanym IBD na MTX jako immunomodulator pierwszego rzutu i/lub jako uzupełnienie terapii biologicznej. Biorąc pod uwagę przewlekły charakter tej choroby, istnieje większe prawdopodobieństwo, że dzieci zostaną poddane długoterminowej terapii MTX. Istnieje niewiele danych dotyczących oceny i monitorowania zwłóknienia wątroby związanego z długotrwałym stosowaniem metotreksatu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. Wpływ czynników współistniejących, takich jak otyłość, spożycie alkoholu i palenie tytoniu, również nie jest dobrze poznany. Głównym celem tego badania pilotażowego jest ocena zwłóknienia wątroby za pomocą elastografii fali ścinającej u pacjentów przyjmujących metotreksat w odniesieniu do dawki skumulowanej, jaką otrzymali. .

MTX jest antagonistą kwasu foliowego, który był stosowany jako podstawa terapii w innych przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów. Znane skutki uboczne leku to nudności, leukopenia i hepatotoksyczność. Ponadto zgłaszano, że u pacjentów z łuszczycą oporną na leczenie MTX rozwija się zwłóknienie wątroby w sposób zależny od dawki skumulowanej. Obecnie złotym standardem oceny jest biopsja wątroby, ponieważ biomarkery serologiczne wykazują słabą korelację we wczesnych stadiach włóknienia. Biopsja wątroby jest nie tylko badaniem inwazyjnym, ale może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak odma opłucnowa i krwawienie do otrzewnej.

W ramach standardowej opieki nasi pacjenci pediatryczni z nieswoistym zapaleniem jelit w trakcie terapii MTX są co kwartał badani za pomocą biomarkerów serologicznych, takich jak pełna morfologia krwi, albuminy i testy czynnościowe wątroby w celu oceny tych działań niepożądanych. Jak wspomniano wcześniej, dylemat wynika z tego, że zaburzenia tych testów laboratoryjnych słabo korelują z wczesnymi stadiami zwłóknienia i jest prawdopodobne, że do czasu ich podwyższenia pacjent już doświadczył nieodwracalnego uszkodzenia wątroby. W rzeczywistości w badaniu dorosłych Te i wsp. w 2000 r. donieśli, że pacjenci z IBD przyjmujący MTX wykazują słabą korelację testów czynnościowych wątroby i wyników histologicznych biopsji wątroby. W związku z tym doszli do wniosku, że przestrzeganie tych samych wytycznych dotyczących nadzoru nad pacjentami z nieswoistym zapaleniem jelit przyjmującymi MTX, jak u pacjentów z łuszczycą otrzymujących MTX, nie jest uzasadnione, ponieważ ryzyko związane z procedurą przewyższa korzyści płynące z biopsji. Pacjenci pediatryczni z nieswoistym zapaleniem jelit rozpoznanym przez całe życie i oczekiwaną długością życia 80 lat mogą osiągnąć znacznie wyższą skumulowaną dawkę MTX w ciągu całego życia i mogą wymagać nieinwazyjnego monitorowania pod kątem uszkodzenia i zwłóknienia wątroby.

Elastografia ultradźwiękowa jest nową, nieinwazyjną techniką, która pozwala ocenić sztywność wątroby poprzez ocenę rozchodzenia się fal dźwiękowych przez miąższ wątroby. Może oceniać wiele obszarów wątroby, w przeciwieństwie do biopsji wątroby, która może pobierać próbki tylko z niewielkiego obszaru tkanki. Pobieranie próbek z wielu obszarów wątroby jest pomocne w niejednorodnym rozmieszczeniu choroby wątroby. Kilka ostatnich badań wykazało wyższość elastografii fali ścinającej nad innymi starszymi metodami opartymi na ultradźwiękach. Niedawne badanie wykazało również niezawodność wykrywania zwłóknienia wątroby u dzieci za pomocą elastografii falą ścinającą i korelację z uzyskanymi jednocześnie biopsjami wątroby (7) Elastografia ultrasonograficzna fali ścinającej jest ilościową podgrupą elastografii ultrasonograficznej, która charakteryzuje się dobrą odtwarzalnością i dobrą czułością/swoistością w ocenie ciężkich zwłóknienie i marskość wątroby. Niedawny raport Tae Yeob Kima i wsp. (wykazał zwłóknienie wątroby u 5% pacjentów długotrwale leczonych metotreksatem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, co było związane z wysokim wskaźnikiem masy ciała, a nie ze skumulowaną dawką metotreksatu).(8) Nie ma podobnych badań u dzieci i dorosłych z nieswoistym zapaleniem jelit.

2. UZASADNIENIE Obecnie nie ma wytycznych dotyczących monitorowania włóknienia wątroby związanego z długotrwałym stosowaniem MTX. Rutynowe biopsje wątroby nie są wykonywane w ramach nadzoru ze względu na potencjalne powikłania, takie jak krwawienie i odma opłucnowa. Nieinwazyjne markery, takie jak gammaglamylotransferaza (GGTP), fosfataza alkaliczna (AlkPhos), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST), ulegają uszkodzeniu na późnym etapie i mogą nie być pomocne w wykrywaniu wczesnego włóknienia. Obecne badanie będzie wykorzystywać czuły, ale nieinwazyjny test do oceny zwłóknienia wątroby. Próbujemy przeprowadzić badania przesiewowe w celu wczesnego wykrycia zwłóknienia spowodowanego MTX, zanim dojdzie do nieodwracalnej marskości i schyłkowej niewydolności wątroby. W oparciu o wyniki tego badania pilotażowego elastografia ultrasonograficzna może być wykorzystana do prospektywnego badania większej populacji w celu ustalenia wytycznych dotyczących monitorowania bezpieczeństwa i powikłań wątrobowych MTX. Wpływ innych współistniejących czynników, takich jak otyłość, spożywanie alkoholu i palenie, ma kluczowe znaczenie dla identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka, którzy mogą wymagać dokładniejszego monitorowania. Obserwujemy blisko 550 pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Jeśli założymy, że co najmniej 20% pacjentów otrzymuje obecnie metotreksat, będziemy w stanie zrekrutować wystarczającą liczbę pacjentów do tego badania pilotażowego.

PROJEKT BADANIA

Jest to jednoośrodkowe, prospektywne, przekrojowe badanie pilotażowe, którego celem będzie włączenie pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, którzy mają różną ekspozycję na skumulowaną dawkę MTX. Każdy pacjent, który wyrazi na to zgodę, zostanie poddany badaniu elastograficznemu USG. Naszym celem będzie włączenie równej liczby pacjentów do czterech kategorii (po 25 w każdej) w oparciu o skumulowaną dawkę MTX w ciągu całego życia:

Kategoria Dożywotnia skumulowana dawka MTX (g) 0 (Grupa kontrolna) Brak MTX, ale DX nieswoistego zapalenia jelit

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. SPECYFIKA BADANEJ POPULACJI DOCELOWEJ Kryteria włączenia

• Pacjenci w wieku od 2 do 22 lat, którzy mają rozpoznanie nieswoistego zapalenia jelit i wyrażają zgodę na nasze badanie.

Kryteria wyłączenia

• Pacjent nie toleruje badania ultrasonograficznego elastografii.
• Docelowa rejestracja dla kategorii dawek MTX, do której pasuje pacjent, została zakończona.

• Wszelkie istniejące wcześniej choroby wątroby

  4. ZBIERANIE DANYCH Procedury zbierania danych Kandydaci do badania zostaną zidentyfikowani przez serwis Gastroenterologii lub zgłoszą się samodzielnie w odpowiedzi na ogłoszenia i uzyskają zgodę jednego z członków zespołu badawczego. Osoby, które wyrażą zgodę zostaną skierowane na badania elastografii ultrasonograficznej w CMH. Dr Chan, radiolog dziecięcy i współbadacz dokona przeglądu obrazów elastografii ultrasonograficznej pod kątem prędkości fali poprzecznej. Zmienne demograficzne i kliniczne zostaną zebrane z wykresu w czasie rejestracji i badania elastografii ultrasonograficznej.