Dosiseffektforhold mellem MTX og IBD

Inflammatorisk tarmsygdom er en kronisk, recidiverende og remitterende, inflammatorisk lidelse i mave-tarmkanalen. Grundpillen i medicinsk behandling består af 5-aminosalicylater, kortikosteroider, immunmodulatorer såsom mercaptopurin og MTX, og biologiske lægemidler såsom infliximab og adalimumab.

Mercaptopurin har historisk været den foretrukne immunmodulator til sygdomsvedligeholdelse og som en adjuvans til biologisk terapi for at forhindre antistofdannelse.

Men i 2008 kommunikerede FDA en øget forekomst af dødelig blodkræft, hepatosplenisk T-celle lymfom, hos unge mænd, der tog mercaptopurin sammen med Infliximab. Derudover er der en kendt firedobling af risikoen for lymfom hos patienter behandlet med mercaptopurin, mens risikoen ikke øges signifikant ved brug af MTX. På grund af disse årsager er der sket et skift blandt pædiatriske gastroenterologer til at starte børn med nydiagnosticeret IBD på MTX som en førstelinje immunmodulator og/eller som en adjuvans til biologisk terapi. I betragtning af denne sygdoms kroniske karakter er børn mere tilbøjelige til at være i langvarig MTX-behandling. Der er mangel på data til evaluering og monitorering af leverfibrose forbundet med langvarig methotrexatbrug hos patienter med IBD. Påvirkningen af ​​komorbide faktorer som fedme, alkoholindtag og rygning er heller ikke godt forstået. Det primære formål med dette pilotstudie er at vurdere for hepatisk fibrose ved hjælp af shear wave elastografi hos patienter på methotrexat i forhold til den kumulative dosis, de har modtaget. .

MTX er en folinsyreantagonist, som er blevet brugt som en grundpille i terapi ved andre kroniske inflammatoriske sygdomme såsom leddegigt og psoriasisgigt. Kendte bivirkninger fra medicinen er kvalme, leukopeni og hepatotoksicitet. Derudover rapporteres det, at patienter med refraktær psoriasis på MTX-behandling udvikler hepatisk fibrose på en kumulativ dosisafhængig måde. I øjeblikket er den gyldne standard for vurdering en leverbiopsi, da serologiske biomarkører har vist sig at korrelere dårligt i tidlige stadier af fibrose. Leverbiopsi er ikke kun en invasiv test, men kan føre til alvorlige komplikationer såsom pneumothorax og intraperitoneal blødning.

Som standardbehandling screenes vores pædiatriske patienter med IBD på MTX-behandling kvartalsvis med serologiske biomarkører såsom komplette blodtællinger, albumin og leverfunktionstests for at evaluere for disse bivirkninger. Som tidligere nævnt opstår dilemmaet ved, at forstyrrelsen af ​​disse laboratorietests dårligt korrelerer med tidlige stadier af fibrose, og det er sandsynligt, at patienten allerede på det tidspunkt, hvor de er forhøjet, har oplevet irreversibel leverskade. Faktisk rapporterede en voksenundersøgelse af Te et al i 2000, at patienter med IBD på MTX viser dårlig korrelation af leverfunktionstests og histologiske fund på leverbiopsi. Derfor konkluderede de, at det ikke er berettiget at følge de samme retningslinjer for overvågning hos IBD-patienter på MTX som dem med psoriasis på MTX, da risiciene ved proceduren opvejer fordelene ved biopsi. Pædiatriske patienter med en livslang diagnose af IBD og en forventet levetid på 80 år kan nå en betydeligt højere kumulativ MTX-dosis i løbet af deres levetid og kan have behov for ikke-invasiv monitorering for leverskader og fibrose.

Ultralydselastografi er en ny, ikke-invasiv teknik, der kan vurdere leverens stivhed ved at evaluere, hvordan lydbølger forplanter sig gennem leverparenkymet. Det kan evaluere flere områder af leveren i modsætning til leverbiopsi, der kun kan prøve et lille vævsområde. Prøvetagning af flere områder af leveren er nyttig ved heterogen fordeling af leversygdom. Adskillige nyere undersøgelser har vist overlegenheden af ​​forskydningsbølgeelastografi i forhold til andre ældre ultralydsbaserede metoder. En nylig undersøgelse viste også pålideligheden af ​​påvisning af hepatisk fibrose hos børn ved hjælp af shearwave elastografi og korrelation med samtidig opnåede leverbiopsier (7) Shear wave ultralyd elastografi er en kvantitativ delmængde af ultralyd elastografi, der har god reproducerbarhed og har god sensitivitet/specificitet til vurdering af alvorlige fibrose og skrumpelever. En nylig rapport af Tae Yeob Kim et al (påviste leverfibrose hos 5 % patienter på langtidsbehandling med methotrexat for leddegigt, som var forbundet med højt kropsmasseindeks snarere end kumulativ methotrexatdosis).(8) Der er ingen lignende undersøgelser hos børn eller voksne med IBD.

2. RATIONALE I øjeblikket er der ingen retningslinjer for monitorering af leverfibrose forbundet med langvarig MTX-brug. Rutinemæssige leverbiopsier udføres ikke som en del af overvågningen på grund af potentielle komplikationer som blødning og pneumothorax. Ikke-invasive markører som gammaglamyltransferase (GGTP), alkalisk fosfatase (AlkPhos), alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) forstyrres på et sent stadium og er muligvis ikke nyttige til at opdage tidlig fibrose. Den nuværende undersøgelse vil bruge en følsom, men ikke-invasiv, test til at evaluere for leverfibrose. Vi forsøger at screene for tidlig påvisning af fibrose på grund af MTX, før det udvikler sig til irreversibel cirrhose og leversygdom i slutstadiet. Baseret på resultaterne af dette pilotstudie kunne ultralydselastografi bruges til prospektivt at studere en større population for at etablere retningslinjer for overvågning af sikkerhed og leverkomplikationer med MTX. Påvirkningen af ​​andre komorbide faktorer som fedme, alkoholindtagelse og rygning er afgørende for at identificere højrisikopatienter, som kan have behov for tættere overvågning. Vi følger tæt på 550 patienter med IBD. Hvis vi antager, at mindst 20 % af patienterne i øjeblikket får methotrexat, vil vi være i stand til at rekruttere nok patienter til denne pilotundersøgelse.

STUDERE DESIGN

Dette er et prospektivt tværsnits-pilotstudie på et enkelt sted, som har til formål at inkludere IBD-patienter, som har forskellige kumulative dosiseksponeringer for MTX. Hver patient, der giver sit samtykke, vil gennemgå en ultralydselastografiundersøgelse. Vi vil tilstræbe at indskrive et lige så stort antal patienter i fire kategorier (25 hver) baseret på levetidens kumulative MTX-dosis:

Kategori Levetid kumulativ MTX dosis (g) 0 (Kontrolgruppe) Ingen MTX, men DX af IBD

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. MÅLSTUDIET BEFOLKNINGSPECIFIKKE Inklusionskriterier

• Patienter i alderen 2-22 år, som har diagnosen IBD og samtykker til vores undersøgelse.

Eksklusionskriterier

• Patienten er ikke i stand til at tolerere en ultralyds-elastografiundersøgelse.
• Målregistrering for MTX-dosiskategorien, som patienten passer i, er gennemført.

• Enhver allerede eksisterende leversygdom

  4. DATAINDSAMLING Procedurer til dataindsamling Kandidater til undersøgelsen vil blive identificeret af Gastroenterology-tjenesten eller selvhenvise som svar på annoncer og vil blive givet samtykke fra et af medlemmerne af forskerholdet. Samtykkede forsøgspersoner vil blive planlagt til forsknings-ultralyd-elastografiundersøgelse på CMH. Dr. Chan, pædiatrisk radiolog og co-investigator, vil gennemgå ultralydselastografibillederne for forskydningsbølgehastighed. Demografiske og kliniske variabler vil blive indsamlet fra skemaet på tidspunktet for indskrivning og ultralyd elastografiundersøgelse.