Dosis-Wirkungs-Beziehung von MTX und IBD

Eine entzündliche Darmerkrankung ist eine chronische, rezidivierende und remittierende entzündliche Erkrankung des Magen-Darm-Trakts. Die Hauptsäule der medizinischen Therapie besteht aus 5-Aminosalicylaten, Kortikosteroiden, Immunmodulatoren wie Mercaptopurin und MTX sowie Biologika wie Infliximab und Adalimumab.

Mercaptopurin war in der Vergangenheit der Immunmodulator der Wahl zur Aufrechterhaltung der Krankheit und als Adjuvans zur biologischen Therapie zur Verhinderung der Antikörperbildung.

Allerdings meldete die FDA im Jahr 2008 eine erhöhte Inzidenz eines tödlichen Blutkrebses, des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms, bei jugendlichen Männern, die Mercaptopurin zusammen mit Infliximab einnahmen. Darüber hinaus ist bei Patienten, die mit Mercaptopurin behandelt werden, ein vierfach erhöhtes Lymphomrisiko bekannt, während das Risiko bei der Anwendung von MTX nicht signifikant erhöht ist. Aus diesen Gründen kam es unter pädiatrischen Gastroenterologen zu einer Verlagerung dahingehend, Kinder mit neu diagnostizierter IBD mit MTX als Erstlinien-Immunmodulator und/oder als Adjuvans zur biologischen Therapie zu beginnen. Aufgrund der chronischen Natur dieser Krankheit ist es wahrscheinlicher, dass Kinder eine Langzeittherapie mit MTX erhalten. Es liegen nur wenige Daten zur Bewertung und Überwachung der Leberfibrose vor, die mit einer längeren Anwendung von Methotrexat bei Patienten mit IBD einhergeht. Der Einfluss komorbider Faktoren wie Fettleibigkeit, Alkoholkonsum und Rauchen ist ebenfalls nicht ausreichend verstanden. Der Hauptzweck dieser Pilotstudie besteht darin, mithilfe der Scherwellenelastographie bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, im Verhältnis zur kumulativen Dosis, die sie erhalten haben, eine Leberfibrose festzustellen. .

MTX ist ein Folsäureantagonist, der als Haupttherapie bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis eingesetzt wird. Bekannte Nebenwirkungen des Medikaments sind Übelkeit, Leukopenie und Hepatotoxizität. Darüber hinaus wird berichtet, dass bei Patienten mit refraktärer Psoriasis unter MTX-Therapie eine Leberfibrose in kumulativer, dosisabhängiger Weise auftritt. Der Goldstandard der Beurteilung ist derzeit eine Leberbiopsie, da sich gezeigt hat, dass serologische Biomarker in frühen Stadien der Fibrose schlecht korrelieren. Eine Leberbiopsie ist nicht nur ein invasiver Test, sondern kann auch zu schwerwiegenden Komplikationen wie Pneumothorax und intraperitonealen Blutungen führen.

Standardmäßig werden unsere pädiatrischen Patienten mit IBD unter MTX-Therapie vierteljährlich anhand serologischer Biomarker wie einem großen Blutbild, Albumin und Leberfunktionstests auf diese Nebenwirkungen untersucht. Wie bereits erwähnt, besteht das Dilemma darin, dass die Störung dieser Labortests kaum mit frühen Stadien der Fibrose korreliert und es wahrscheinlich ist, dass der Patient zum Zeitpunkt der Erhöhung bereits einen irreversiblen Leberschaden erlitten hat. Tatsächlich wurde in einer Erwachsenenstudie von Te et al. aus dem Jahr 2000 berichtet, dass Patienten mit IBD unter MTX eine schlechte Korrelation zwischen Leberfunktionstests und histologischen Befunden bei der Leberbiopsie aufweisen. Daher kamen sie zu dem Schluss, dass die Einhaltung der gleichen Überwachungsrichtlinien bei IBD-Patienten unter MTX wie bei Patienten mit Psoriasis unter MTX nicht gerechtfertigt ist, da die Risiken des Verfahrens die Vorteile einer Biopsie überwiegen. Pädiatrische Patienten mit einer lebenslangen Diagnose von IBD und einer Lebenserwartung von 80 Jahren können im Laufe ihres Lebens eine erheblich höhere kumulative MTX-Dosis erreichen und benötigen möglicherweise eine nicht-invasive Überwachung auf Leberschäden und Fibrose.

Die Ultraschallelastographie ist eine neue, nicht-invasive Technik, mit der die Steifheit der Leber anhand der Ausbreitung von Schallwellen durch das Leberparenchym beurteilt werden kann. Im Gegensatz zur Leberbiopsie, bei der nur ein kleiner Gewebebereich entnommen werden kann, können damit mehrere Bereiche der Leber untersucht werden. Die Probenahme mehrerer Leberbereiche ist bei der heterogenen Verteilung von Lebererkrankungen hilfreich. Mehrere aktuelle Studien haben die Überlegenheit der Scherwellenelastographie gegenüber anderen älteren ultraschallbasierten Methoden gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte auch die Zuverlässigkeit der Erkennung von Leberfibrose bei Kindern mithilfe der Scherwellen-Elastographie und der Korrelation mit gleichzeitig durchgeführten Leberbiopsien (7). Die Scherwellen-Ultraschall-Elastographie ist eine quantitative Teilmenge der Ultraschall-Elastographie, die eine gute Reproduzierbarkeit und eine gute Sensitivität/Spezifität für die Beurteilung schwerwiegender Erkrankungen aufweist Fibrose und Zirrhose. Ein aktueller Bericht von Tae Yeob Kim et al. (zeigte eine Leberfibrose bei 5 % der Patienten, die Methotrexat über einen längeren Zeitraum wegen rheumatoider Arthritis erhielten, was eher mit einem hohen Body-Mass-Index als mit einer kumulativen Methotrexat-Dosis verbunden war).(8) Es gibt keine vergleichbaren Studien bei Kindern oder Erwachsenen mit IBD.

2. BEGRÜNDUNG Derzeit gibt es keine Richtlinien zur Überwachung der Leberfibrose im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von MTX. Aufgrund möglicher Komplikationen wie Blutungen und Pneumothorax werden im Rahmen der Überwachung keine routinemäßigen Leberbiopsien durchgeführt. Nicht-invasive Marker wie Gammagamlamyltransferase (GGTP), alkalische Phosphatase (AlkPhos), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) werden in einem späten Stadium gestört und sind möglicherweise nicht hilfreich bei der Erkennung einer frühen Fibrose. Die aktuelle Studie wird einen empfindlichen, aber nichtinvasiven Test zur Beurteilung von Leberfibrose verwenden. Wir versuchen, eine durch MTX verursachte Fibrose frühzeitig zu erkennen, bevor sie zu einer irreversiblen Zirrhose und einer Lebererkrankung im Endstadium führt. Basierend auf den Ergebnissen dieser Pilotstudie könnte die Ultraschallelastographie zur prospektiven Untersuchung einer größeren Population eingesetzt werden, um Leitlinien für die Überwachung der Sicherheit und von Leberkomplikationen bei MTX festzulegen. Der Einfluss anderer komorbider Faktoren wie Fettleibigkeit, Alkoholkonsum und Rauchen ist entscheidend für die Identifizierung von Hochrisikopatienten, die möglicherweise einer genaueren Überwachung bedürfen. Wir begleiten fast 550 Patienten mit IBD. Wenn wir davon ausgehen, dass mindestens 20 % der Patienten derzeit Methotrexat erhalten, werden wir in der Lage sein, genügend Patienten für diese Pilotstudie zu rekrutieren.

STUDIENDESIGN

Hierbei handelt es sich um eine prospektive Querschnitts-Pilotstudie an einem einzelnen Standort, die darauf abzielt, IBD-Patienten einzuschließen, die unterschiedlichen kumulativen MTX-Dosen ausgesetzt sind. Jeder Patient, der zustimmt, wird einer Ultraschall-Elastographie-Untersuchung unterzogen. Unser Ziel ist es, eine gleiche Anzahl von Patienten in vier Kategorien (jeweils 25) aufzunehmen, basierend auf der kumulativen MTX-Dosis über die gesamte Lebensdauer:

Kategorie Lebenszeitkumulative MTX-Dosis (g) 0 (Kontrollgruppe) Kein MTX, aber DX von IBD

1. 0-1,5
2. 1,5-3
3. >3

3. ZIELSTUDIENBEVÖLKERUNGSSPEZIFISCHE Einschlusskriterien

• Patienten im Alter von 2 bis 22 Jahren, bei denen eine IBD-Diagnose vorliegt und die unserer Studie zustimmen.

Ausschlusskriterien

• Der Patient verträgt eine Ultraschall-Elastographie-Untersuchung nicht.
• Die Zielregistrierung für die MTX-Dosiskategorie, in die der Patient passt, ist abgeschlossen.

• Jede bereits bestehende Lebererkrankung

  4. DATENERFASSUNG Verfahren zur Datenerhebung Kandidaten für die Studie werden vom gastroenterologischen Dienst identifiziert oder als Reaktion auf Anzeigen selbst überwiesen und von einem der Mitglieder des Forschungsteams genehmigt. Eingewilligte Probanden werden für eine Forschungs-Ultraschall-Elastographie-Untersuchung am CMH eingeplant. Dr. Chan, pädiatrischer Radiologe und Co-Untersucher, wird die Ultraschall-Elastographiebilder auf Scherwellengeschwindigkeit überprüfen. Demografische und klinische Variablen werden zum Zeitpunkt der Registrierung und der Ultraschall-Elastographie-Untersuchung aus dem Diagramm erfasst.