Botulotoxinové injekce pro orální neuropatickou bolest (TRIGTOX)

Traumata ať už fyzického (otřesy, balistické nárazy apod.) nebo chirurgického původu jsou doprovázena akutní bolestí, která ve většině případů mizí s hojením tkáně. V některých případech však může bolest přetrvávat i přes zjevně normální opravu tkáně. Mnoho zpráv poukázalo na společenský dopad těchto neuropatických bolestí, které jsou hlavním problémem veřejného zdraví v Evropě a ve světě. Kromě degradace kvality individuálního života, která ovlivňuje hédonistické, emocionální, sociální, profesní atd. dimenze života, jsou ekonomické náklady pro společnost značné (náklady na léčbu, pracovní absence, ztráta motivace a koncentrace atd.) Mezi těmito bolestmi jsou PPTTN vyplývající z poškození orofaciálního nervu po fyzickém nebo chirurgickém traumatu málo prozkoumány. Některé studie naznačují vysokou prevalenci v rozmezí od 0,5 do 12 % po orální chirurgii, včetně endodontického ošetření (ošetření kořenových kanálků), jednoduchých nebo složitých zubních extrakcí, jako jsou zuby moudrosti, zubní implantáty a chirurgických zákroků (odstranění cysty, ortognátní chirurgie atd.) . Přes významný pokrok v posledních desetiletích jsou však patofyziologické mechanismy těchto bolestí stále do značné míry neznámé. Většina těchto bolestí je klinicky odolná vůči standardním analgetikům, a proto je extrémně obtížné je léčit, zejména u bolesti trigeminu. Pochopení těchto bolestí je velmi důležité pro stanovení nových strategií a terapeutických cílů.

Symptomatologie a patofyziologie Hlavní stížnost pacientů je středně těžká až těžká a obvykle pálí, ale může být bodavá. Většina případů je kontinuálních, ale mohou hlásit superponované záchvaty záchvatovité bolesti. Méně často může být bolest krátkodobá s přidruženými mechanickými spouštěcími oblastmi, napodobující trigeminální idiopatickou neuralgii. Avšak i v těchto případech jsou záchvaty bolesti obvykle delší než záchvaty spojené s neuralgií trojklaného nervu. Bolest je jednostranná a může být přesně lokalizována v dermatomu postiženého nervu s prokazatelnou senzorickou dysfunkcí. Bolest může být difúzní a rozšířená přes dermatomy, ale zřídka překročí střední čáru. Pacienti si mohou stěžovat na pocit otoku, cizího tělesa, horka nebo chladu, místní zarudnutí nebo zrudnutí. Často jsou přítomny nebolestivé, ale obtěžující dysestézie, jako je svědění, necitlivost atd.

Z patofyziologického hlediska souvisí vznik bolestivých příznaků po poranění periferních nervů s periferními a centrálními změnami. Poškozená tkáň iniciuje periferní změny v místě poranění, které vedou k funkčním změnám neuronálních, gliových a vaskulárních buněk, následně gangliovým a centrálním změnám. Tyto změny modifikují jak fungování, tak excitabilitu jednotlivých neuronů a konfiguraci synaptických sítí na úrovni míchy/mozkového kmene a mozku. Tyto události následně vedou ke genetickým a epigenetickým změnám, které se překládají jako dlouhodobé změny fenotypů neuronů. Naše výzkumná skupina (tým "Neuroinflammation Pain and Stress", U894, Psychiatrické centrum a neurovědy.) se již mnoho let podílí na dešifrování aktérů a události přispívající k rozvoji posttraumatické neuropatické bolesti, a to jak u modelů páteře, tak trigeminu.

Léčba Diagnostický problém je terapeutickou výzvou. Během mnoha konzultací (průměrně 7,5 navštívených lékařů) byli pacienti léčeni různými způsoby: chirurgickou, antidepresivní, analgetickou nebo alternativní, které jsou často neúčinné a potenciálně iatrogenní a často je třeba je doplnit psychoterapeutickým přístupem.

Chirurgická léčba pacientů s neuropatickou bolestí je kontroverzní. Dlouhodobé výsledky mikroneurochirurgických postupů jsou skutečně často neoficiální, vysoce variabilní a závislé na operátorovi. Navíc je obtížné je posoudit, protože studie jsou vzácné a zahrnují pouze několik pacientů. Důkladné zhodnocení těchto technik je nezbytné a řada dalších autorů doporučuje ukončit jakýkoli chirurgický výkon v místě bolesti a operaci kontraindikovat. Ty by skutečně mohly zhoršit bolest pacienta.

Farmakologická léčba PPTTN je stejná jako u posttraumatické spinální neuropatické bolesti. Je symptomatická, není kurativní a kombinuje systémovou medikamentózní léčbu s lokální léčbou (anestetiky). Neuropatická bolest málo nebo vůbec nereaguje na klasická analgetika, jako je paracetamol nebo nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), a jsou léčeny jinými terapeutickými třídami. Současná léčba je založena na doporučeních různých vědeckých společností, francouzské (SFETD), evropské (EFNS) a americké (APS). Obvykle se používají tricyklická antidepresiva, antikonvulziva, opioidy a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. Tato léčba však vyvolává mnoho nežádoucích účinků, které jsou více či méně tolerovány, což někdy vede k přerušení léčby nebo snížení dávky a zhoršení účinnosti.

Závěrem lze říci, že diagnostika PPTTN je obtížná a je často stanovena po rozsáhlých konzultacích ve specializovaných centrech. Management je neuspokojivý kvůli složitosti fyziopatogenních mechanismů a nedostatku specifických léků. Nejčastěji ji provádějí specializovaní lékaři a využívá multidisciplinárních dovedností (zubař, neurolog, psychiatr a psycholog).

Hypotéza pro studii Od svého zavedení v 70. letech 20. století pro léčbu strabismu, blefarospazmu a fokální dystonie se botulotoxin typu A (BTX-A) široce používá při léčbě stavů charakterizovaných nadměrnou svalovou kontrakcí a/nebo postižením cholinergního systému (fokální dystonie, spasticita, abnormální kontrakce svěračů, pohyby očí, hyperkinetické a vegetativní poruchy). Mnoho studií bylo také provedeno v případě bolestivých stavů se svalovou složkou po průkopnické práci, kde bylo pozorováno výrazné snížení bolesti po injekci BTX. Jiné studie také zaznamenaly úlevu od bolesti během několika týdnů. Neurotoxin se používá u jiných typů bolestivých poruch, včetně myofasciální bolesti, blefarospasmu, myalgie žvýkacího systému (TMD), bolesti zad, bolestivé myoklonie, urologické, rektální nebo pánevní bolesti a cervikogenních, neurovaskulárních a tenzní bolesti hlavy a migrény. Výsledky závisí na podmínkách a na použité dávce.

Právě v oblasti neuromuskulárního spojení (NMJ) je působení botulinového neurotoxinu nejvíce prozkoumáno. Blokuje uvolňování acetylcholinu a způsobuje reverzibilní deaferentaci motorické koncové ploténky (28 dní). K prvnímu zotavení dochází vyklíčením a obnovením funkce při počáteční inervaci a ztrátě klíčků. Úplného zotavení je dosaženo přibližně za 90 dní. Tento jediný účinek se však zdá nedostatečný k vysvětlení veškeré analgetické aktivity neurotoxinu, která byla prokázána v mnoha studiích na zvířatech a terapeutických klinických studiích. Účinky na nociceptivní systém Účinky neurotoxinu lze také vysvětlit jinými účinky než na nervosvalový systém, včetně nociceptivního systému. BTX ovlivňuje vezikulární uvolňování neurotransmiterů / neuromodulátorů. Analgetický účinek lze vysvětlit periferním působením blokováním axonového reflexu, který uvolňuje obvykle neuropeptidy (látka P, neurokinin A, CGRP) primárními aferentními nervovými vlákny typu C o malém průměru a způsobuje fenomén neurogenního zánětu včetně vazodilatace a zvýšené vaskulární permeability. . BTX inhibuje uvolňování substance P a glutamátu a snižuje zánětlivou bolest vyvolanou formalínovou injekcí. Kromě toho může být toxin zachycen nervovými zakončeními a transportován retrográdním a ortográdním axonálním transportem do vzdálených míst, například na úrovni primárního aferentního terminačního místa nebo na jiných místech neuronální interakce s gliovými buňkami nebo jinými typy neuronů. BoNT tedy může inhibovat uvolňování algogenních neurotransmiterů přítomných v nociceptivním primárním aferentu (SP, glutamát) jak periferně, tak centrálně. BTX také snižuje expresi TRPV1 receptorů na membránovém povrchu nociceptorů u zvířat a lidí. Tyto receptory se podílejí na přenosu tepelné informace a jejich aktivace má za následek pocit pálení, což je také často se vyskytující kvalitativní charakteristika u posttraumatické neuropatické bolesti. Nedávno se ukázalo, že podávání BTX snižuje expresi TRPV1 v neuronech ganglií dorzálních kořenů v diabetickém modelu neuropatické bolesti. A konečně, toxin také snižuje expresi jiných receptorů bolesti, jako jsou purinergní receptory P2X3. U lidí vedla intradermální injekce BTX-A u zdravých dobrovolníků k výraznému snížení specifické a bolestivé mechanické citlivosti beze změny taktilní, nenociceptivní mechanorecepce, bez ovlivnění hustoty kožní inervace.

Injekce BTX-A do bolestivé oblasti proto může inhibovat uvolňování algogenních neurotransmiterů na periferní i centrální úrovni, a tak snižovat bolest.

Navrhovaná studie proto bude zkoumat ve dvojitě zaslepené randomizované, se dvěma paralelními skupinami, BTX-A vs. placebo, analgetické účinky BTX-A u pacientů s PPTTN.