Botulinum toksin injektioner til oral neuropati (TRIGTOX)

Traumer af enten fysiske (chok, ballistiske påvirkninger osv.) eller kirurgisk oprindelse er ledsaget af akutte smerter, som i de fleste tilfælde forsvinder med vævsheling. Men i nogle tilfælde kan smerten fortsætte på trods af en tilsyneladende normal vævsreparation. Mange rapporter har peget på den samfundsmæssige virkning af disse neuropatiske smerter, som er et stort folkesundhedsproblem i Europa og i verden. Ud over den forringelse af den individuelle livskvalitet, der påvirker hedonistiske, følelsesmæssige, sociale, professionelle osv. livsdimensioner, er de økonomiske omkostninger for samfundet betydelige (behandlingsomkostninger, arbejdsfravær, tab af motivation og koncentration osv.). Blandt disse smerter er PPTTN som følge af orofacial nerveskade efter fysisk eller kirurgisk traume kun lidt undersøgt. Nogle undersøgelser tyder på en høj prævalens, der spænder fra 0,5 til 12 % efter oral kirurgi, inklusive endodontisk behandling (rodbehandling), simple eller komplekse tandudtrækninger som visdomstænder, tandimplantater og kirurgiske indgreb (cystefjernelse, ortognatisk kirurgi osv.) . På trods af betydelige fremskridt i de seneste årtier er de patofysiologiske mekanismer af disse smerter stadig stort set ukendte. Størstedelen af ​​disse smerter er klinisk resistente over for standard analgetika og derfor ekstremt vanskelige at behandle, især for trigeminussmerter. At forstå disse smerter er af stor interesse for at bestemme nye strategier og terapeutiske mål.

Symptomatologi og patofysiologi Den største klage hos patienter er moderat til svær og normalt brændende, men kan være stikkende. De fleste tilfælde er kontinuerlige, men kan rapportere overlejrede paroksysmale smerteanfald. Mindre hyppigt kan smerten være kortvarig med tilhørende mekaniske triggerområder, hvilket efterligner trigeminus idiopatisk neuralgi. Men selv i disse tilfælde er smerteanfaldene normalt længere end dem, der er forbundet med trigeminusneuralgi. Smerter er ensidige og kan være præcist lokaliseret til dermatomet af den berørte nerve med påviselig sensorisk dysfunktion. Smerten kan være diffus og spredt over dermatomer, men krydser sjældent midtlinjen. Patienter kan klage over en følelse af hævelse, fremmedlegeme, varm eller kold, lokal rødme eller rødmen. Ikke-smertefulde, men generende dysestesier såsom kløe, følelsesløshed osv. er ofte til stede.

Fra et patofysiologisk synspunkt er udviklingen af ​​smertefulde symptomer efter perifer nerveskade relateret til perifere og centrale ændringer. Beskadiget væv initierer perifere ændringer på skadestedet, der resulterer i funktionelle ændringer af neuronale, glia- og vaskulære celler, efterfulgt af ganglioniske og centrale ændringer. Disse ændringer ændrer både funktionen og excitabiliteten af ​​individuelle neuroner og konfigurationen af ​​synaptiske netværk på rygmarvs-/hjernestamme- og hjerneniveauer. Disse hændelser fører igen til genetiske og epigenetiske ændringer, som oversættes som langsigtede ændringer af neuronale fænotyper. Vores forskningsgruppe (Team "Neuroinflammation Pain and Stress", U894, Psykiatricenter og Neurovidenskab.) har i mange år været involveret i at tyde aktørerne og hændelser, der bidrager til udviklingen af ​​posttraumatisk neuropatisk smerte, i både spinal- og trigeminusmodeller.

Behandling Den diagnostiske vanskelighed er en terapeutisk udfordring. Under de mange konsultationer (gennemsnitligt besøgte 7,5 behandlere) modtog patienter forskellige behandlinger: kirurgisk, antidepressiv, smertestillende eller alternativ, som ofte er ineffektive og potentielt iatrogene og ofte skal suppleres med en psykoterapeutisk tilgang.

Den kirurgiske behandling af patienter med neuropatisk smerte er kontroversiel. Faktisk er de langsigtede resultater af mikro-neurokirurgiske procedurer ofte anekdotiske, meget variable og operatørafhængige. Derudover er de svære at vurdere, fordi undersøgelser er sjældne og kun involverer få patienter. En grundig evaluering af disse teknikker er nødvendig, og mange andre forfattere anbefaler at stoppe enhver kirurgisk procedure på stedet for smerte og kontraindicere operation. Disse kan faktisk forværre patientens smerte.

Farmakologisk behandling af PPTTN er den samme som for posttraumatisk spinal neuropatisk smerte. Det er symptomatisk, ikke helbredende og kombinerer systemisk medicinsk behandling med topisk behandling (bedøvelsesmidler). Neuropatisk smerte reagerer lidt eller slet ikke på de klassiske analgetika som acetaminophen eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og behandles af andre terapeutiske klasser. Nuværende behandlinger er baseret på anbefalinger fra forskellige videnskabelige selskaber, franske (SFETD), europæiske (EFNS) og amerikanske (APS). Behandlinger, der normalt anvendes, er tricykliske antidepressiva, antikonvulsiva, opioider og hæmmere af genoptagelsen af ​​serotonin og noradrenalin. Disse behandlinger inducerer imidlertid mange bivirkninger, der mere eller mindre tolereres, hvilket nogle gange fører til afbrydelse af behandlingen eller dosisreduktioner og nedsat effektivitet.

Afslutningsvis er diagnosen PPTTN vanskelig og stilles ofte efter omfattende konsultationer i specialiserede centre. Ledelsen er utilfredsstillende på grund af kompleksiteten af ​​fysiopatogene mekanismer og mangel på specifikke lægemidler. Det udføres oftest af specialiserede behandlere og bruger tværfaglige færdigheder (tandlæge, neurolog, psykiater og psykolog).

Hypotese for undersøgelsen Siden introduktionen i 1970'erne til behandling af skelen, blefarospasme og fokal dystoni, har botulinumtoksin type A (BTX-A) været meget brugt i behandlingen af ​​tilstande karakteriseret ved overdreven muskelsammentrækning og/eller involvering af det kolinerge system (fokal dystoni, spasticitet, unormale lukkemuskelkontraktioner, øjenbevægelser, hyperkinetiske og vegetative lidelser). Mange undersøgelser er også blevet udført i tilfælde af smertefulde tilstande med en muskulær komponent efter et pionerarbejde, der observerede et signifikant fald i smerte efter BTX-injektion. Andre undersøgelser har også rapporteret smertelindring i flere uger. Neurotoksinet er blevet brugt til andre typer smerteforstyrrelser, herunder myofascial smerte, blefarospasme, myalgi i tyggesystemet (TMD), rygsmerter, smertefuld myokloni, urologiske, rektale eller bækkensmerter og cervikogen, neurovaskulær hovedpine og spændingshovedpine og migræne. Resultaterne afhænger af forhold og af den anvendte dosis.

Det er ved det neuromuskulære kryds (NMJ), at virkningen af ​​botulinumneurotoksin er blevet mest undersøgt. Det blokerer frigivelsen af ​​acetylcholin og forårsager en reversibel deafferentering af den motoriske endeplade (28 dage). En første genopretning sker ved spiring og genoprettelse af funktion i den indledende innervering og tab af spirer. Fuld restitution opnås på omkring 90 dage. Denne eneste effekt ser dog ud til at være utilstrækkelig til at forklare al den smertestillende aktivitet af neurotoksinet, som er påvist i adskillige dyreforsøg og terapeutiske kliniske forsøg. Effekter på det nociceptive system Virkningerne af neurotoksinet kan også forklares ved andre virkninger end på det neuromuskulære system, herunder det nociceptive system. BTX påvirker den vesikulære frigivelse af neurotransmittere / neuromodulatorer. Den smertestillende effekt kan forklares ved en perifer virkning ved at blokere axonrefleksen, der sædvanligvis frigiver neuropeptider (stof P, neurokinin A, CGRP) af primære afferente nervefibre af type C med lille diameter og forårsager fænomenerne neurogen inflammation, herunder vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet. . BTX hæmmer frigivelsen af ​​stoffet P og glutamat og reducerer den inflammatoriske smerte induceret af formalininjektion. Derudover kan toksinet indfanges af nerveender og transporteres ved retrograd og ortograd aksonal transport til fjerntliggende steder, på niveauet af det primære afferente termineringssted for eksempel eller ved andre steder for neuronal interaktion med gliaceller eller andre neuronale typer. BoNT kan derfor hæmme frigivelsen af ​​algogene neurotransmittere til stede i nociceptiv primær afferent (SP, glutamat) både perifert og centralt. BTX reducerer også ekspressionen af ​​TRPV1-receptorer på membranoverfladen af ​​nociceptorer hos dyr og mennesker. Disse receptorer er involveret i transduktionen af ​​termisk information, og deres aktivering resulterer i en brændende fornemmelse, som også er en hyppigt forekommende kvalitativ egenskab ved posttraumatisk neuropatisk smerte. For nylig er det blevet vist, at administration af BTX nedsætter ekspressionen af ​​TRPV1 i dorsale rodganglieneuroner i en diabetisk model af neuropatisk smerte. Endelig nedsætter toksinet også ekspressionen af ​​andre smertereceptorer, såsom purinerge receptorer P2X3. Hos mennesker resulterede den intradermale injektion af BTX-A hos raske frivillige i et markant fald i specifik og smertefuld mekanisk følsomhed uden at ændre den taktile, ikke-nociceptive mekanoreception uden at påvirke tætheden af ​​kutan innervation.

Injiceret i det smertefulde område kan BTX-A derfor hæmme frigivelsen af ​​algogene neurotransmittere på både perifert og centralt niveau og dermed reducere smerte.

Den foreslåede undersøgelse vil derfor i en dobbeltblind randomiseret, med to parallelle grupper, BTX-A vs placebo, undersøge de analgetiske virkninger af BTX-A hos PPTTN-patienter.