Инъекции ботулинического токсина при оральной нейропатической боли (TRIGTOX)

Травмы как физического (удары, баллистические удары и др.), так и хирургического происхождения сопровождаются острой болью, которая в большинстве случаев исчезает по мере заживления тканей. Однако в некоторых случаях боль может сохраняться, несмотря на внешне нормальное восстановление тканей. Во многих отчетах указывалось на социальное воздействие этих невропатических болей, которые являются серьезной проблемой общественного здравоохранения в Европе и во всем мире. В дополнение к деградации качества индивидуальной жизни, которая влияет на гедонистические, эмоциональные, социальные, профессиональные и т. д. аспекты жизни, значительные экономические издержки для общества (расходы на лечение, невыходы на работу, потеря мотивации и концентрации и т. д.) Среди этих болей ППТТН, возникающие в результате повреждения орофациального нерва после физической или хирургической травмы, мало изучены. Некоторые исследования предполагают высокую распространенность, от 0,5 до 12%, после операций на полости рта, включая эндодонтическое лечение (лечение корневых каналов), простые или сложные удаления зубов, такие как зубы мудрости, зубные имплантаты и хирургические вмешательства (удаление кист, ортогнатическая хирургия и т. д.). . Однако, несмотря на значительные успехи последних десятилетий, патофизиологические механизмы этих болей до сих пор в значительной степени неизвестны. Большинство этих болей клинически резистентны к стандартным анальгетикам и, следовательно, чрезвычайно трудно поддаются лечению, особенно при боли тройничного нерва. Понимание этих болей представляет большой интерес для определения новых стратегий и терапевтических целей.

Симптоматология и патофизиология Основные жалобы пациентов умеренные или тяжелые, обычно жжение, но может быть и колющая боль. Большинство случаев являются непрерывными, но могут сообщать о накладывающихся пароксизмальных болевых приступах. Реже боль может быть кратковременной с сопутствующими механическими триггерными зонами, имитируя идиопатическую невралгию тройничного нерва. Однако даже в этих случаях приступы боли обычно более продолжительны, чем при невралгии тройничного нерва. Боль односторонняя и может локализоваться точно в дерматоме пораженного нерва с явно выраженной сенсорной дисфункцией. Боль может быть диффузной и распространяться по дерматомам, но редко пересекает среднюю линию. Больные могут жаловаться на чувство припухлости, инородного тела, жара или холода, локальное покраснение или гиперемию. Часто присутствуют безболезненные, но раздражающие дизестезии, такие как зуд, онемение и т. д.

С патофизиологической точки зрения развитие болевой симптоматики после повреждения периферических нервов связано с периферическими и центральными изменениями. Поврежденная ткань инициирует периферические изменения в месте повреждения, которые приводят к функциональным изменениям нейрональных, глиальных и сосудистых клеток, за которыми следуют ганглиозные и центральные изменения. Эти изменения изменяют как функционирование и возбудимость отдельных нейронов, так и конфигурацию синаптических сетей на уровне спинного/ствола мозга и головного мозга. Эти события, в свою очередь, приводят к генетическим и эпигенетическим изменениям, которые проявляются в долговременных изменениях фенотипов нейронов. Наша исследовательская группа (Группа «Нейровоспаление, боль и стресс», U894, Психиатрический центр и нейробиология) много лет занимается расшифровкой действующих лиц и события, способствующие развитию посттравматической невропатической боли, как в моделях позвоночника, так и в моделях тройничного нерва.

Лечение Диагностическая трудность представляет собой терапевтическую проблему. Во время многочисленных консультаций (в среднем посещено 7,5 практикующих врачей) пациенты получали различные виды лечения: хирургическое, антидепрессивное, обезболивающее или альтернативное, которые часто являются неэффективными и потенциально ятрогенными и часто нуждаются в дополнении психотерапевтическим подходом.

Хирургическое лечение пациентов с нейропатической болью является спорным. Действительно, долгосрочные результаты микронейрохирургических вмешательств часто бывают анекдотичными, сильно варьируют и зависят от оператора. Кроме того, их трудно оценить, поскольку исследования проводятся редко и включают лишь небольшое число пациентов. Необходима тщательная оценка этих методов, и многие другие авторы рекомендуют прекращать любую хирургическую процедуру в месте боли и противопоказывать операцию. Это действительно может усугубить боль пациента.

Фармакологическое лечение ППТТН такое же, как и при посттравматической спинальной нейропатической боли. Он является симптоматическим, а не излечивающим и сочетает в себе системное медикаментозное лечение с местным лечением (анестетики). Нейропатическая боль практически не реагирует на классические анальгетики, такие как ацетаминофен или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и лечится другими терапевтическими классами. Текущие методы лечения основаны на рекомендациях различных научных обществ: французского (SFETD), европейского (EFNS) и американского (APS). Обычно используемые методы лечения включают трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты, опиоиды и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Однако эти методы лечения вызывают множество побочных эффектов, более или менее переносимых, что иногда приводит к прекращению лечения или снижению дозы и снижению эффективности.

В заключение следует отметить, что диагностика ППТБН затруднена и часто ставится после обширных консультаций в специализированных центрах. Ведение неудовлетворительное из-за сложности физио-патогенетических механизмов и отсутствия специфических препаратов. Это чаще всего выполняется специализированными практикующими врачами и использует междисциплинарные навыки (стоматолог, невролог, психиатр и психолог).

Гипотеза исследования С момента своего появления в 1970-х годах для лечения косоглазия, блефароспазма и фокальной дистонии ботулинический токсин типа А (БТ-А) широко использовался для лечения состояний, характеризующихся чрезмерным сокращением мышц и/или вовлечением со стороны холинергической системы (фокальная дистония, спастичность, патологические сокращения сфинктеров, движение глаз, гиперкинетические и вегетативные расстройства). Многие исследования также были проведены в случае болезненных состояний с мышечным компонентом после новаторской работы, в которой наблюдалось значительное уменьшение боли после инъекции ботулотоксина. В других исследованиях также сообщалось об облегчении боли в течение нескольких недель. Нейротоксин использовался при других типах болевых расстройств, включая миофасциальную боль, блефароспазм, миалгию жевательной системы (ДНЧС), боль в спине, болезненную миоклонию, урологическую, ректальную или тазовую боль, а также цервикогенные, нервно-сосудистые и головные боли напряжения и мигрень. Результаты зависят от условий и от используемой дозы.

Именно в нервно-мышечном соединении (НМС) наиболее изучено действие ботулинического нейротоксина. Он блокирует высвобождение ацетилхолина и вызывает обратимую деафферентацию двигательной замыкательной пластинки (28 дней). Первое восстановление происходит за счет прорастания и восстановления функции начальной иннервации и утраты проростков. Полное выздоровление достигается примерно через 90 дней. Однако этого единственного эффекта недостаточно, чтобы объяснить всю анальгетическую активность нейротоксина, продемонстрированную в многочисленных исследованиях на животных и терапевтических клинических испытаниях. Воздействие на ноцицептивную систему. включая ноцицептивную систему. BTX влияет на везикулярный выброс нейротрансмиттеров/нейромодуляторов. Анальгетический эффект можно объяснить периферическим действием путем блокирования аксонного рефлекса, высвобождающего обычно нейропептиды (вещество P, нейрокинин A, CGRP) первичными афферентными нервными волокнами малого диаметра типа C и вызывающими явления нейрогенного воспаления, включая вазодилатация и повышенную проницаемость сосудов. . BTX ингибирует высвобождение вещества P и глутамата и уменьшает воспалительную боль, вызванную инъекцией формалина. Кроме того, токсин может захватываться нервными окончаниями и транспортироваться ретроградным и ортоградным аксональным транспортом в отдаленные места, например, на уровне места окончания первичных афферентов или в других местах взаимодействия нейронов с глиальными клетками или другими типами нейронов. Таким образом, ботулотоксин может ингибировать высвобождение алгогенных нейротрансмиттеров, присутствующих в ноцицептивном первичном афференте (SP, глутамат), как на периферии, так и на центральном уровне. BTX также снижает экспрессию рецепторов TRPV1 на поверхности мембраны ноцицепторов у животных и человека. Эти рецепторы участвуют в передаче тепловой информации, и их активация приводит к ощущению жжения, что также является часто встречающейся качественной характеристикой посттравматической нейропатической боли. Недавно было показано, что введение BTX снижает экспрессию TRPV1 в нейронах ганглиев задних корешков в диабетической модели невропатической боли. Наконец, токсин также снижает экспрессию других болевых рецепторов, таких как пуринергические рецепторы P2X3. У человека внутрикожное введение БТ-А здоровым добровольцам приводило к выраженному снижению специфической и болевой механической чувствительности без изменения тактильной, неноцицептивной механорецепции, без влияния на плотность кожной иннервации.

Следовательно, инъекция BTX-A в болезненную область может ингибировать высвобождение алгогенных нейротрансмиттеров как на периферическом, так и на центральном уровне и, таким образом, уменьшать боль.

Таким образом, предлагаемое исследование будет изучать в двойном слепом рандомизированном режиме с двумя параллельными группами, BTX-A и плацебо, анальгетические эффекты BTX-A у пациентов с PPTTN.