Botulinumtoxininjektioner för oral neuropatisk smärta (TRIGTOX)

Trauma av antingen fysiska (chocker, ballistiska stötar etc.) eller kirurgiskt ursprung åtföljs av akut smärta som försvinner i de flesta fall med vävnadsläkning. Men i vissa fall kan smärta kvarstå trots en till synes normal vävnadsreparation. Många rapporter har pekat på de samhälleliga effekterna av dessa neuropatiska smärtor som är ett stort folkhälsoproblem i Europa och i världen. Förutom försämringen av individens livskvalitet som påverkar livets hedonistiska, känslomässiga, sociala, professionella etc. dimensioner av livet, är den ekonomiska kostnaden för samhället betydande (behandlingskostnader, arbetsfrånvaro, förlust av motivation och koncentration, etc.). Bland dessa smärtor är PPTTN till följd av orofacial nervskada efter fysiskt eller kirurgiskt trauma lite studerade. Vissa studier tyder på en hög prevalens, från 0,5 till 12 % efter oral kirurgi, inklusive endodontisk behandling (rotbehandling), enkla eller komplexa tandextraktioner som visdomständer, tandimplantat och kirurgiska ingrepp (borttagning av cystor, ortognatisk kirurgi etc.) . Men trots betydande framsteg under de senaste decennierna är patofysiologiska mekanismer för dessa smärtor fortfarande i stort sett okända. Majoriteten av dessa smärtor är kliniskt resistenta mot vanliga smärtstillande medel och därför extremt svåra att behandla, särskilt för trigeminussmärta. Att förstå dessa smärtor är av stort intresse för att fastställa nya strategier och terapeutiska mål.

Symtomatologi och patofysiologi Det huvudsakliga klagomålet hos patienter är måttligt till allvarligt och vanligtvis brännande men kan vara stickande. De flesta fall är kontinuerliga, men kan rapportera överlagrade paroxysmala smärtattacker. Mer sällan kan smärtan vara kortvarig med tillhörande mekaniska triggerområden, vilket efterliknar trigeminus idiopatisk neuralgi. Men även i dessa fall är smärtanfallen vanligtvis längre än de som är förknippade med trigeminusneuralgi. Smärta är ensidig och kan vara exakt lokaliserad till dermatomet på den drabbade nerven med påvisbar sensorisk dysfunktion. Smärtan kan vara diffus och spridd över dermatom, men passerar sällan mittlinjen. Patienter kan klaga över en känsla av svullnad, främmande kropp, varm eller kall, lokal rodnad eller rodnad. Icke smärtsamma men irriterande dysestesi som klåda, domningar etc. förekommer ofta.

Ur en patofysiologisk synvinkel är utvecklingen av smärtsamma symtom efter perifer nervskada relaterad till perifera och centrala förändringar. Skadad vävnad initierar perifera förändringar vid skadestället som resulterar i funktionella förändringar av neuronala, glia- och vaskulära celler, följt av ganglion- och centrala förändringar. Dessa förändringar modifierar både funktionen och excitabiliteten hos enskilda neuroner och konfigurationen av synaptiska nätverk, på ryggmärgs-/hjärnstammen och hjärnnivån. Dessa händelser leder i sin tur till genetiska och epigenetiska förändringar som översätts till långsiktiga förändringar av neuronala fenotyper. Vår forskargrupp (Team "Neuroinflammation Pain and Stress", U894, Psychiatry Centre and Neurosciences.) har varit involverad i många år i att dechiffrera aktörerna och händelser som bidrar till utvecklingen av posttraumatisk neuropatisk smärta, i både spinal- och trigeminusmodeller.

Behandling Den diagnostiska svårigheten är en terapeutisk utmaning. Under de många konsultationerna (i genomsnitt 7,5 besökta läkare) fick patienterna olika behandlingar: kirurgiska, antidepressiva, smärtstillande eller alternativa behandlingar som ofta är ineffektiva och potentiellt iatrogena och ofta behöver kompletteras med ett psykoterapeutiskt tillvägagångssätt.

Den kirurgiska behandlingen av patienter med neuropatisk smärta är kontroversiell. De långsiktiga resultaten av mikroneurokirurgiska ingrepp är ofta anekdotiska, mycket varierande och operatörsberoende. Dessutom är de svåra att bedöma eftersom studier är sällsynta och endast involverar ett fåtal patienter. En grundlig utvärdering av dessa tekniker är nödvändig och många andra författare rekommenderar att man stoppar alla kirurgiska ingrepp på platsen för smärtan och kontraindikerar kirurgi. Dessa kan verkligen förvärra patientens smärta.

Farmakologisk behandling av PPTTN är densamma som för posttraumatisk spinal neuropatisk smärta. Den är symtomatisk, inte botande och kombinerar systemisk medicinsk behandling med lokal behandling (bedövningsmedel). Neuropatisk smärta svarar lite eller inte alls på klassiska analgetika som acetaminophen eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och behandlas av andra terapeutiska klasser. Nuvarande behandlingar är baserade på rekommendationer från olika vetenskapliga sällskap, franska (SFETD), europeiska (EFNS) och amerikanska (APS). Behandlingar som vanligtvis används är tricykliska antidepressiva medel, antikonvulsiva medel, opioider och hämmare av återupptaget av serotonin och noradrenalin. Dessa behandlingar inducerar dock många biverkningar som mer eller mindre tolereras, vilket ibland leder till att behandlingen avbryts eller dossänkningar och försämrad effektivitet.

Sammanfattningsvis är diagnosen PPTTN svår och ställs ofta efter omfattande konsultationer på specialiserade centra. Hanteringen är otillfredsställande på grund av komplexiteten hos fysiopatogena mekanismer och bristen på specifika läkemedel. Det utförs oftast av specialiserade läkare och använder multidisciplinära färdigheter (tandläkare, neurolog, psykiater och psykolog).

Hypotes för studien Sedan dess introduktion på 1970-talet för behandling av skelning, blefarospasm och fokal dystoni har botulinumtoxin typ A (BTX-A) använts i stor utsträckning vid behandling av tillstånd som kännetecknas av överdriven muskelkontraktion och/eller involvering av det kolinerga systemet (fokal dystoni, spasticitet, onormala sfinkterkontraktioner, ögonrörelser, hyperkinetiska och vegetativa störningar). Många studier har också utförts i fallet med smärtsamma tillstånd med en muskulär komponent efter ett pionjärarbete som observerade en signifikant minskning av smärta efter BTX-injektion. Andra studier har också rapporterat smärtlindring under flera veckor. Neurotoxinet har använts vid andra typer av smärtsjukdomar inklusive myofascial smärta, blefarospasm, myalgi i tuggsystemet (TMD), ryggsmärta, smärtsam myokloni, urologisk, rektal eller bäckensmärta och cervikogen, neurovaskulär och spänningshuvudvärk och migrän. Resultaten beror på förhållandena och den dos som används.

Det är vid den neuromuskulära korsningen (NMJ) som effekten av botulinumneurotoxin har studerats mest. Det blockerar frisättningen av acetylkolin och orsakar en reversibel deafferentering av motorändplattan (28 dagar). En första återhämtning sker genom groning och återställande av funktion i den initiala innerveringen och förlusten av groddar. Fullständig återhämtning uppnås på cirka 90 dagar. Denna enda effekt förefaller dock otillräcklig för att förklara nervgiftets smärtstillande aktivitet, som påvisats i ett flertal djurstudier och terapeutiska kliniska prövningar. Effekter på det nociceptiva systemet. Effekterna av neurotoxinet kan också förklaras av andra effekter än på det neuromuskulära systemet, inklusive det nociceptiva systemet. BTX påverkar den vesikulära frisättningen av neurotransmittorer/neuromodulatorer. Den smärtstillande effekten kan förklaras av en perifer verkan genom att blockera axonreflexen som vanligtvis frisätter neuropeptider (substans P, neurokinin A, CGRP) av primära afferenta nervfibrer av typ C med liten diameter och orsakar fenomenen neurogen inflammation inklusive vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet . BTX hämmar frisättningen av substans P och glutamat och minskar den inflammatoriska smärtan som induceras av formalininjektion. Dessutom kan toxinet fångas upp av nervändar och transporteras genom retrograd och ortograd axonal transport till avlägsna platser, på nivån för primära afferenta termineringsställen till exempel eller vid andra platser för neuronal interaktion med gliaceller eller andra neuronala typer. BoNT kan därför hämma frisättningen av algogena neurotransmittorer som finns i nociceptiv primär afferent (SP, glutamat) både perifert och centralt. BTX minskar också uttrycket av TRPV1-receptorer på membranytan av nociceptorer hos djur och människor. Dessa receptorer är involverade i omvandlingen av termisk information och deras aktivering resulterar i en brännande känsla, vilket också är en ofta förekommande kvalitativ egenskap vid posttraumatisk neuropatisk smärta. Nyligen har det visats att administrering av BTX minskar uttrycket av TRPV1 i dorsalrotganglieneuroner i en diabetisk modell av neuropatisk smärta. Slutligen minskar toxinet också uttrycket av andra smärtreceptorer såsom purinerga receptorer P2X3. Hos människor resulterade den intradermala injektionen av BTX-A hos friska frivilliga i en markant minskning av specifik och smärtsam mekanisk känslighet utan att förändra den taktila, icke-nociceptiva mekanoreceptionen, utan att påverka tätheten av kutan innervation.

Injiceras i det smärtsamma området kan BTX-A därför hämma frisättningen av algogena neurotransmittorer, både på perifer och central nivå och därmed minska smärtan.

Den föreslagna studien kommer därför att undersöka i en dubbelblind randomiserad, med två parallella grupper, BTX-A vs placebo, de analgetiska effekterna av BTX-A hos PPTTN-patienter.