Botulinumtoxin-Injektionen bei oralen neuropathischen Schmerzen (TRIGTOX)

Traumata körperlichen (Schocks, ballistische Einschläge etc.) oder chirurgischen Ursprungs werden von akuten Schmerzen begleitet, die in den meisten Fällen mit Gewebeheilung verschwinden. In manchen Fällen kann der Schmerz jedoch trotz einer scheinbar normalen Gewebereparatur bestehen bleiben. Viele Berichte haben auf die gesellschaftlichen Auswirkungen dieser neuropathischen Schmerzen hingewiesen, die ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit in Europa und der Welt darstellen. Neben der Beeinträchtigung der individuellen Lebensqualität, die hedonistische, emotionale, soziale, berufliche etc. Lebensdimensionen betrifft, sind die volkswirtschaftlichen Kosten für die Gesellschaft erheblich (Behandlungskosten, Arbeitsausfälle, Motivations- und Konzentrationsverlust etc.) Unter diesen Schmerzen sind PPTTN, die aus einer orofazialen Nervenschädigung nach einem physischen oder chirurgischen Trauma resultieren, wenig untersucht. Einige Studien deuten auf eine hohe Prävalenz hin, die zwischen 0,5 und 12 % nach oralen Eingriffen liegt, einschließlich endodontischer Behandlung (Wurzelbehandlung), einfachen oder komplexen Zahnextraktionen wie Weisheitszähnen, Zahnimplantaten und chirurgischen Eingriffen (Zystenentfernung, orthognathe Chirurgie usw.) . Trotz bedeutender Fortschritte in den letzten Jahrzehnten sind die pathophysiologischen Mechanismen dieser Schmerzen jedoch noch weitgehend unbekannt. Die meisten dieser Schmerzen sind klinisch resistent gegenüber Standard-Analgetika und daher äußerst schwierig zu behandeln, insbesondere bei Trigeminusschmerzen. Das Verständnis dieser Schmerzen ist von großem Interesse, um neue Strategien und therapeutische Ziele zu bestimmen.

Symptomatik und Pathophysiologie Die Hauptbeschwerden der Patienten sind mittelschwer bis schwer und in der Regel brennend, können aber auch stechend sein. Die meisten Fälle sind kontinuierlich, können aber von überlagerten paroxysmalen Schmerzattacken berichten. Weniger häufig kann der Schmerz kurz andauern und mit zugehörigen mechanischen Auslösebereichen verbunden sein, die eine idiopathische Trigeminusneuralgie imitieren. Aber auch in diesen Fällen sind die Schmerzattacken meist länger als bei einer Trigeminusneuralgie. Der Schmerz ist einseitig und kann bei nachweisbarer sensorischer Dysfunktion genau auf das Dermatom des betroffenen Nervs lokalisiert sein. Der Schmerz kann diffus sein und sich über Dermatome ausbreiten, überschreitet aber selten die Mittellinie. Die Patienten können über ein Gefühl von Schwellung, Fremdkörper, Hitze oder Kälte, lokaler Rötung oder Hautrötung klagen. Nicht schmerzhafte, aber lästige Dysästhesien wie Juckreiz, Taubheitsgefühl etc. sind häufig vorhanden.

Aus pathophysiologischer Sicht hängt die Entwicklung schmerzhafter Symptome nach peripherer Nervenverletzung mit peripheren und zentralen Veränderungen zusammen. Beschädigtes Gewebe initiiert periphere Veränderungen an der Verletzungsstelle, die zu funktionellen Veränderungen von neuronalen, glialen und vaskulären Zellen führen, gefolgt von ganglionären und zentralen Veränderungen. Diese Veränderungen verändern sowohl die Funktion als auch die Erregbarkeit einzelner Neuronen und die Konfiguration synaptischer Netzwerke auf der Ebene des Rückenmarks/Hirnstamms und des Gehirns. Diese Ereignisse wiederum führen zu genetischen und epigenetischen Veränderungen, die sich in langfristigen Veränderungen neuronaler Phänotypen niederschlagen Ereignisse, die zur Entwicklung posttraumatischer neuropathischer Schmerzen beitragen, sowohl in spinalen als auch in trigeminalen Modellen.

Behandlung Die diagnostische Schwierigkeit ist eine therapeutische Herausforderung. Während der vielen Konsultationen (durchschnittlich 7,5 besuchte Ärzte) erhielten die Patienten verschiedene Behandlungen: chirurgisch, antidepressiv, analgetisch oder alternativ, die oft unwirksam und potenziell iatrogen sind und oft durch einen psychotherapeutischen Ansatz ergänzt werden müssen.

Die chirurgische Behandlung von Patienten mit neuropathischen Schmerzen ist umstritten. Tatsächlich sind die Langzeitergebnisse von mikroneurochirurgischen Eingriffen oft anekdotisch, sehr unterschiedlich und vom Bediener abhängig. Außerdem sind sie schwer einzuschätzen, da Studien rar sind und nur wenige Patienten einbeziehen. Eine gründliche Bewertung dieser Techniken ist notwendig, und viele andere Autoren empfehlen, jeden chirurgischen Eingriff an der Schmerzstelle zu stoppen und eine Operation zu kontraindizieren. Diese könnten die Schmerzen des Patienten tatsächlich verschlimmern.

Die pharmakologische Behandlung von PPTTN ist die gleiche wie bei posttraumatischen spinalen neuropathischen Schmerzen. Es ist symptomatisch, nicht kurativ und kombiniert eine systemische medizinische Behandlung mit einer topischen Behandlung (Anästhetika). Neuropathische Schmerzen sprechen wenig oder gar nicht auf die klassischen Analgetika wie Paracetamol oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) an und werden mit anderen therapeutischen Klassen behandelt. Aktuelle Behandlungen basieren auf den Empfehlungen verschiedener wissenschaftlicher Gesellschaften, der französischen (SFETD), der europäischen (EFNS) und der amerikanischen (APS). Die üblicherweise verwendeten Behandlungen sind trizyklische Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opioide und Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Diese Behandlungen rufen jedoch viele Nebenwirkungen hervor, die mehr oder weniger toleriert werden, was manchmal zum Abbruch der Behandlung oder zu Dosisreduktionen und einer beeinträchtigten Wirksamkeit führt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Diagnose von PPTTN schwierig ist und oft nach ausführlichen Konsultationen in spezialisierten Zentren gestellt wird. Das Management ist aufgrund der Komplexität der physiopathogenen Mechanismen und des Fehlens spezifischer Medikamente unbefriedigend. Sie wird meistens von Fachärzten durchgeführt und nutzt multidisziplinäre Fähigkeiten (Zahnarzt, Neurologe, Psychiater und Psychologe).

Hypothese für die Studie Seit seiner Einführung in den 1970er Jahren zur Behandlung von Strabismus, Blepharospasmus und fokaler Dystonie wurde Botulinumtoxin Typ A (BTX-A) in großem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die durch übermäßige Muskelkontraktion und/oder Beteiligung von das cholinerge System (fokale Dystonie, Spastik, abnormale Schließmuskelkontraktionen, Augenbewegungen, hyperkinetische und vegetative Störungen). Viele Studien wurden auch im Fall von Schmerzzuständen mit muskulärer Komponente durchgeführt, nachdem eine Pionierarbeit eine signifikante Verringerung der Schmerzen nach BTX-Injektion beobachtet hatte. Andere Studien haben auch über eine mehrwöchige Schmerzlinderung berichtet. Das Neurotoxin wurde bei anderen Arten von Schmerzerkrankungen verwendet, einschließlich myofaszialer Schmerzen, Blepharospasmus, Myalgie des Kausystems (TMD), Rückenschmerzen, schmerzhafter Myoklonie, urologischen, rektalen oder Beckenschmerzen und zervikogenen, neurovaskulären und Spannungskopfschmerzen und Migräne. Die Ergebnisse hängen von den Bedingungen und der verwendeten Dosis ab.

An der neuromuskulären Synapse (NMJ) wurde die Wirkung von Botulinum-Neurotoxin am besten untersucht. Es blockiert die Freisetzung von Acetylcholin und bewirkt eine reversible Deafferenzierung der motorischen Endplatte (28 Tage). Eine erste Erholung erfolgt durch Aussprossung und die Wiederherstellung der Funktion bei anfänglicher Innervation und Verlust von Sprossen. Die vollständige Genesung wird in etwa 90 Tagen erreicht. Diese alleinige Wirkung scheint jedoch unzureichend zu sein, um die gesamte analgetische Aktivität des Neurotoxins zu erklären, die in zahlreichen Tierstudien und therapeutischen klinischen Studien nachgewiesen wurde. Wirkungen auf das nozizeptive System Die Wirkungen des Neurotoxins können auch durch andere Wirkungen als auf das neuromuskuläre System erklärt werden, einschließlich des nozizeptiven Systems. BTX beeinflusst die vesikuläre Freisetzung von Neurotransmittern/Neuromodulatoren. Die analgetische Wirkung kann durch eine periphere Wirkung erklärt werden, indem der Axonreflex blockiert wird, der normalerweise Neuropeptide (Substanz P, Neurokinin A, CGRP) durch primär afferente Nervenfasern vom Typ C mit kleinem Durchmesser freisetzt und die Phänomene einer neurogenen Entzündung einschließlich Vasodilatation und erhöhter Gefäßpermeabilität verursacht . BTX hemmt die Freisetzung von Substanz P und Glutamat und reduziert die durch Formalininjektion induzierten Entzündungsschmerzen. Außerdem kann das Toxin von Nervenenden eingefangen und durch retrograden und orthograden axonalen Transport zu entfernten Stellen transportiert werden, zum Beispiel auf der Ebene der Terminationsstelle der primären Afferenzen oder an anderen Stellen der neuronalen Interaktion mit Gliazellen oder anderen neuronalen Typen. BoNT kann daher die Freisetzung von algogenen Neurotransmittern hemmen, die in nozizeptiven primären Afferenzen (SP, Glutamat) sowohl peripher als auch zentral vorhanden sind. BTX verringert auch die Expression von TRPV1-Rezeptoren auf der Membranoberfläche von Nozizeptoren bei Tieren und Menschen. Diese Rezeptoren sind an der Übertragung thermischer Informationen beteiligt und ihre Aktivierung führt zu einem brennenden Gefühl, das auch ein häufig anzutreffendes qualitatives Merkmal bei posttraumatischen neuropathischen Schmerzen ist. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Verabreichung von BTX die Expression von TRPV1 in Spinalganglienneuronen in einem diabetischen Modell für neuropathischen Schmerz verringert. Schließlich verringert das Toxin auch die Expression anderer Schmerzrezeptoren wie der purinergen Rezeptoren P2X3. Beim Menschen führte die intradermale Injektion von BTX-A bei gesunden Freiwilligen zu einer deutlichen Abnahme der spezifischen und schmerzhaften mechanischen Empfindlichkeit, ohne die taktile, nicht nozizeptive Mechanorezeption zu verändern, ohne die Dichte der kutanen Innervation zu beeinflussen.

In den schmerzenden Bereich injiziert, könnte BTX-A daher die Freisetzung von algogenen Neurotransmittern sowohl auf peripherer als auch auf zentraler Ebene hemmen und so Schmerzen lindern.

Die vorgeschlagene Studie wird daher in einer randomisierten Doppelblindstudie mit zwei parallelen Gruppen, BTX-A vs. Placebo, die analgetischen Wirkungen von BTX-A bei PPTTN-Patienten untersuchen.