Zastrzyki z toksyny botulinowej w leczeniu bólu neuropatycznego w jamie ustnej (TRIGTOX)

Urazom pochodzenia fizycznego (wstrząsy, uderzenia balistyczne itp.) lub chirurgicznego towarzyszy ostry ból, który w większości przypadków ustępuje wraz z gojeniem się tkanek. Jednak w niektórych przypadkach ból może się utrzymywać pomimo pozornie normalnej naprawy tkanek. Wiele doniesień wskazywało na społeczne skutki tych bólów neuropatycznych, które stanowią poważny problem zdrowia publicznego w Europie i na świecie. Oprócz degradacji jakości życia jednostki, która wpływa na hedonistyczny, emocjonalny, społeczny, zawodowy itp. wymiar życia, koszt ekonomiczny dla społeczeństwa jest znaczny (koszty leczenia, absencja w pracy, utrata motywacji i koncentracji itp.) Wśród tych bólów mało zbadano PPTTN wynikające z uszkodzenia nerwu twarzowo-ustnego po urazie fizycznym lub chirurgicznym. Niektóre badania sugerują wysoką częstość występowania, wahającą się od 0,5 do 12% po zabiegach chirurgicznych jamy ustnej, w tym leczeniu endodontycznym (leczenie kanałowe), prostych lub złożonych ekstrakcjach zębów, takich jak zęby mądrości, implanty dentystyczne oraz interwencjach chirurgicznych (usuwanie torbieli, chirurgia ortognatyczna itp.) . Jednak pomimo znacznego postępu, jaki dokonał się w ostatnich dziesięcioleciach, mechanizmy patofizjologiczne tych bólów są nadal w dużej mierze nieznane. Większość z tych bólów jest klinicznie oporna na standardowe środki przeciwbólowe i dlatego niezwykle trudna do leczenia, szczególnie w przypadku bólu trójdzielnego. Zrozumienie tych bólów ma duże znaczenie dla określenia nowych strategii i celów terapeutycznych.

Symptomatologia i patofizjologia Główne dolegliwości pacjentów są umiarkowane do ciężkich i zwykle pieką, ale mogą być kłujące. Większość przypadków ma charakter ciągły, ale mogą zgłaszać nałożone na siebie napady bólu napadowego. Rzadziej ból może być krótkotrwały z towarzyszącymi mechanicznymi obszarami wyzwalającymi, naśladując idiopatyczną neuralgię nerwu trójdzielnego. Jednak nawet w tych przypadkach ataki bólu są zwykle dłuższe niż te związane z neuralgią nerwu trójdzielnego. Ból jest jednostronny i może być dokładnie zlokalizowany w dermatomie dotkniętego nerwu z widocznymi zaburzeniami czucia. Ból może być rozlany i rozprzestrzeniać się w dermatomach, ale rzadko przekracza linię środkową. Pacjenci mogą skarżyć się na uczucie obrzęku, ciała obcego, gorąca lub zimna, miejscowego zaczerwienienia lub zaczerwienienia. Często występują niebolesne, ale irytujące dysestezje, takie jak swędzenie, drętwienie itp.

Z patofizjologicznego punktu widzenia rozwój objawów bólowych po uszkodzeniu nerwów obwodowych związany jest ze zmianami obwodowymi i ośrodkowymi. Uszkodzona tkanka inicjuje zmiany obwodowe w miejscu urazu, które skutkują zmianami czynnościowymi komórek nerwowych, glejowych i naczyniowych, a następnie zmianami zwojowymi i ośrodkowymi. Zmiany te modyfikują zarówno funkcjonowanie, jak i pobudliwość poszczególnych neuronów oraz konfigurację sieci synaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego/pnia mózgu i mózgu. Zdarzenia te z kolei prowadzą do zmian genetycznych i epigenetycznych, które przekładają się na długoterminowe zmiany fenotypów neuronów. Nasza grupa badawcza (Zespół „Neuroinflammation Pain and Stress”, U894, Psychiatry Center and Neurosciences) od wielu lat zajmuje się rozszyfrowywaniem aktorów i zdarzenia przyczyniające się do rozwoju pourazowego bólu neuropatycznego, zarówno w modelu rdzeniowym, jak i nerwu trójdzielnego.

Leczenie Trudność diagnostyczna jest wyzwaniem terapeutycznym. Podczas wielu konsultacji (średnio 7,5 wizytowanych lekarzy) pacjenci otrzymywali różne rodzaje leczenia: chirurgiczne, przeciwdepresyjne, przeciwbólowe lub alternatywne, które często są nieskuteczne i potencjalnie jatrogenne i często wymagają uzupełnienia o podejście psychoterapeutyczne.

Leczenie chirurgiczne pacjentów z bólem neuropatycznym budzi kontrowersje. Rzeczywiście, długoterminowe wyniki zabiegów mikroneurochirurgicznych są często anegdotyczne, wysoce zmienne i zależne od operatora. Ponadto są one trudne do oceny, ponieważ badania są rzadkie i dotyczą tylko niewielkiej liczby pacjentów. Konieczna jest dokładna ocena tych technik, a wielu innych autorów zaleca przerwanie wszelkich zabiegów chirurgicznych w miejscu bólu i przeciwwskazania do operacji. Mogą one rzeczywiście pogorszyć ból pacjenta.

Leczenie farmakologiczne PPTTN jest takie samo jak w pourazowym rdzeniowym bólu neuropatycznym. Ma charakter objawowy, a nie leczniczy i łączy leczenie ogólnoustrojowe z leczeniem miejscowym (środki znieczulające). Ból neuropatyczny reaguje słabo lub wcale na klasyczne leki przeciwbólowe, takie jak paracetamol lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i jest leczony innymi grupami terapeutycznymi. Obecne metody leczenia opierają się na zaleceniach różnych towarzystw naukowych, francuskich (SFETD), europejskich (EFNS) i amerykańskich (APS). Zwykle stosowane są trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe, opioidy oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Jednak terapie te wywołują wiele działań niepożądanych, mniej lub bardziej tolerowanych, czasem prowadzących do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki i pogorszenia wydolności.

Podsumowując, rozpoznanie PPTTN jest trudne i często stawiane po szeroko zakrojonych konsultacjach w wyspecjalizowanych ośrodkach. Postępowanie jest niezadowalające ze względu na złożoność mechanizmów fizjo-patogennych oraz brak specyficznych leków. Najczęściej jest wykonywany przez wyspecjalizowanych praktyków i wykorzystuje umiejętności multidyscyplinarne (dentysta, neurolog, psychiatra i psycholog).

Hipoteza badania Od czasu wprowadzenia w latach 70. XX wieku do leczenia zeza, skurczu powiek i dystonii ogniskowej toksyna botulinowa typu A (BTX-A) była szeroko stosowana w leczeniu stanów charakteryzujących się nadmiernym skurczem mięśni i/lub zajęciem układu cholinergicznego (dystonia ogniskowa, spastyczność, nieprawidłowe skurcze zwieraczy, ruch gałek ocznych, zaburzenia hiperkinetyczne i wegetatywne). Wiele badań prowadzono również w przypadku dolegliwości bólowych z komponentą mięśniową po pionierskiej pracy, w której zaobserwowano znaczne zmniejszenie dolegliwości bólowych po wstrzyknięciu BTX. Inne badania również wykazały złagodzenie bólu w ciągu kilku tygodni. Neurotoksyna była stosowana w innych typach zaburzeń bólowych, w tym bólu mięśniowo-powięziowym, skurczu powiek, bólu mięśni narządu żucia (TMD), bólu pleców, bolesnych mioklonii, bólu urologicznym, bólu odbytu lub miednicy oraz bólu szyjki macicy, nerwowo-naczyniowych i napięciowych bólów głowy oraz migreny. Wyniki zależą od warunków i zastosowanej dawki.

Najbardziej zbadano działanie neurotoksyny botulinowej w połączeniu nerwowo-mięśniowym (NMJ). Blokuje uwalnianie acetylocholiny i powoduje odwracalną deaferentację blaszki motorycznej (28 dni). Pierwsza regeneracja następuje przez kiełkowanie i przywrócenie funkcji w początkowym unerwieniu i utracie kiełków. Pełne wyzdrowienie następuje po około 90 dniach. Jednak ten jedyny efekt wydaje się niewystarczający do wyjaśnienia całej przeciwbólowej aktywności neurotoksyny, wykazanej w licznych badaniach na zwierzętach i terapeutycznych próbach klinicznych. Wpływ na układ nocyceptywny Wpływ neurotoksyny można również wyjaśnić innymi skutkami niż na układ nerwowo-mięśniowy, w tym system nocyceptywny. BTX wpływa na pęcherzykowe uwalnianie neuroprzekaźników/neuromodulatorów. Działanie przeciwbólowe można wytłumaczyć działaniem obwodowym poprzez blokowanie odruchu aksonalnego, który uwalnia zwykle neuropeptydy (substancję P, neurokininę A, CGRP) przez pierwszorzędowe aferentne włókna nerwowe typu C o małej średnicy i powoduje zjawisko zapalenia neurogennego, w tym rozszerzenie naczyń i zwiększoną przepuszczalność naczyń . BTX hamuje uwalnianie substancji P i glutaminianu oraz zmniejsza ból zapalny wywołany wstrzyknięciem formaliny. Ponadto toksyna może być wychwytywana przez zakończenia nerwowe i transportowana przez wsteczny i ortogradowy transport aksonalny do odległych miejsc, na przykład na poziomie pierwotnego miejsca zakończenia doprowadzających lub w innych miejscach interakcji neuronów z komórkami glejowymi lub innymi typami neuronów. BoNT może zatem hamować uwalnianie algogenicznych neuroprzekaźników obecnych w nocyceptywnym pierwotnym doprowadzającym (SP, glutaminian) zarówno obwodowo, jak i ośrodkowo. BTX zmniejsza również ekspresję receptorów TRPV1 na powierzchni błony nocyceptorów u zwierząt i ludzi. Receptory te biorą udział w przekazywaniu informacji termicznej, a ich aktywacja skutkuje uczuciem pieczenia, które jest również często spotykaną cechą jakościową pourazowego bólu neuropatycznego. Ostatnio wykazano, że podawanie BTX zmniejsza ekspresję TRPV1 w neuronach zwoju korzenia grzbietowego w cukrzycowym modelu bólu neuropatycznego. Wreszcie toksyna zmniejsza również ekspresję innych receptorów bólu, takich jak receptory purynergiczne P2X3. U ludzi śródskórne wstrzyknięcie BTX-A zdrowym ochotnikom skutkowało wyraźnym zmniejszeniem swoistej i bolesnej wrażliwości mechanicznej bez zmiany dotykowej, nienocyceptywnej mechanorecepcji, bez wpływu na gęstość unerwienia skórnego.

Wstrzyknięty w bolesny obszar BTX-A może zatem hamować uwalnianie neuroprzekaźników algogennych, zarówno na poziomie obwodowym, jak i centralnym, a tym samym zmniejszać ból.

Proponowane badanie będzie zatem badać w podwójnie ślepej randomizacji, z dwiema równoległymi grupami, BTX-A vs placebo, działanie przeciwbólowe BTX-A u pacjentów z PPTTN.