Iniezioni di tossina botulinica per il dolore neuropatico orale (TRIGTOX)

I traumi di origine sia fisica (shock, impatti balistici, ecc.) che chirurgica sono accompagnati da dolore acuto che scompare nella maggior parte dei casi con la guarigione dei tessuti. Tuttavia, in alcuni casi il dolore può persistere nonostante una riparazione tissutale apparentemente normale. Molti rapporti hanno sottolineato l'impatto sociale di questi dolori neuropatici che rappresentano un grave problema di salute pubblica in Europa e nel mondo. Oltre al degrado della qualità della vita individuale che incide sulle dimensioni della vita edonistiche, emotive, sociali, professionali ecc., il costo economico per la società è notevole (costi di cura, assenteismo lavorativo, perdita di motivazione e concentrazione, ecc.) Tra questi dolori, la PPTTN derivante da danno del nervo orofacciale dopo traumi fisici o chirurgici è poco studiata. Alcuni studi suggeriscono un'alta prevalenza, che va dallo 0,5 al 12% dopo la chirurgia orale, compreso il trattamento endodontico (trattamento canalare), estrazioni dentali semplici o complesse come denti del giudizio, impianti dentali e interventi chirurgici (rimozione di cisti, chirurgia ortognatica ecc.) . Tuttavia, nonostante i significativi progressi degli ultimi decenni, i meccanismi fisiopatologici di questi dolori sono ancora in gran parte sconosciuti. La maggior parte di questi dolori è clinicamente resistente agli analgesici standard e quindi estremamente difficile da trattare, in particolare per il dolore del trigemino. Comprendere questi dolori è di grande interesse per determinare nuove strategie e obiettivi terapeutici.

Sintomatologia e fisiopatologia La principale lamentela dei pazienti è da moderata a grave e di solito brucia ma può essere lancinante. La maggior parte dei casi è continua, ma può riportare attacchi di dolore parossistico sovrapposti. Meno frequentemente, il dolore può essere di breve durata con aree di innesco meccanico associate, mimando la nevralgia idiopatica del trigemino. Tuttavia, anche in questi casi, gli attacchi di dolore sono generalmente più lunghi di quelli associati alla nevralgia del trigemino. Il dolore è unilaterale e può essere localizzato precisamente al dermatoma del nervo interessato con disfunzione sensoriale dimostrabile. Il dolore può essere diffuso e diffuso attraverso i dermatomi, ma raramente attraversa la linea mediana. I pazienti possono lamentare una sensazione di gonfiore, corpo estraneo, caldo o freddo, arrossamento locale o rossore. Sono spesso presenti disestesie non dolorose ma fastidiose come prurito, intorpidimento, ecc.

Da un punto di vista fisiopatologico, lo sviluppo di sintomi dolorosi dopo una lesione del nervo periferico è correlato a cambiamenti periferici e centrali. Il tessuto danneggiato avvia cambiamenti periferici nel sito della lesione che si traducono in cambiamenti funzionali delle cellule neuronali, gliali e vascolari, seguiti da cambiamenti gangliari e centrali. Questi cambiamenti modificano sia il funzionamento che l'eccitabilità dei singoli neuroni e la configurazione delle reti sinaptiche, a livello del midollo spinale/del tronco encefalico e del cervello. Questi eventi a loro volta portano a cambiamenti genetici ed epigenetici che si traducono in alterazioni a lungo termine dei fenotipi neuronali Il nostro gruppo di ricerca (Team "Neuroinflammation Pain and Stress", U894, Centro di Psichiatria e Neuroscienze.) è impegnato da molti anni nella decifrazione degli attori e eventi che contribuiscono allo sviluppo del dolore neuropatico post-traumatico, sia nei modelli spinali che trigeminali.

Trattamento La difficoltà diagnostica è una sfida terapeutica. Durante le numerose consultazioni (media di 7,5 professionisti visitati), i pazienti hanno ricevuto diversi trattamenti: chirurgici, antidepressivi, analgesici o alternativi che sono spesso inefficaci e potenzialmente iatrogeni e spesso necessitano di essere integrati da un approccio psicoterapeutico.

La gestione chirurgica dei pazienti con dolore neuropatico è controversa. In effetti, i risultati a lungo termine delle procedure micro-neurochirurgiche sono spesso aneddotici, altamente variabili e dipendenti dall'operatore. Inoltre sono difficili da valutare perché gli studi sono rari e coinvolgono solo pochi pazienti. È necessaria una valutazione approfondita di queste tecniche e molti altri autori raccomandano di interrompere qualsiasi procedura chirurgica nella sede del dolore e di controindicare l'intervento chirurgico. Questi potrebbero infatti peggiorare il dolore del paziente.

Il trattamento farmacologico della PPTTN è lo stesso del dolore neuropatico spinale post traumatico. È sintomatico, non curativo e combina il trattamento medico sistemico con il trattamento topico (anestetici). Il dolore neuropatico risponde poco o per niente agli analgesici classici come il paracetamolo o i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e viene trattato da altre classi terapeutiche. I trattamenti attuali si basano sulle raccomandazioni di diverse società scientifiche, francesi (SFETD), europee (EFNS) e americane (APS). I trattamenti solitamente utilizzati sono gli antidepressivi triciclici, gli anticonvulsivanti, gli oppioidi e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. Tuttavia questi trattamenti inducono molti effetti avversi più o meno tollerati, che a volte portano all'interruzione del trattamento o alla riduzione della dose e alla compromissione dell'efficienza.

In conclusione, la diagnosi di PPTTN è difficile e spesso viene effettuata dopo approfondite consultazioni in centri specializzati. La gestione è insoddisfacente per la complessità dei meccanismi fisiopatogenetici e per la mancanza di farmaci specifici. Viene spesso eseguito da professionisti specializzati e utilizza competenze multidisciplinari (dentista, neurologo, psichiatra e psicologo).

Ipotesi di studio Fin dalla sua introduzione negli anni '70 per il trattamento di strabismo, blefarospasmo e distonia focale, la tossina botulinica di tipo A (BTX-A) è stata ampiamente utilizzata nel trattamento di condizioni caratterizzate da eccessiva contrazione muscolare e/o coinvolgimento di il sistema colinergico (distonia focale, spasticità, contrazioni anomale dello sfintere, movimento oculare, disturbi ipercinetici e vegetativi). Molti studi sono stati condotti anche nel caso di condizioni dolorose a componente muscolare a seguito di un lavoro pionieristico che ha osservato una significativa diminuzione del dolore dopo l'iniezione di BTX. Altri studi hanno anche riportato sollievo dal dolore per diverse settimane. La neurotossina è stata utilizzata in altri tipi di disturbi del dolore tra cui dolore miofasciale, blefarospasmo, mialgia del sistema masticatorio (TMD), mal di schiena, mioclonia dolorosa, dolore urologico, rettale o pelvico e cefalea cervicogenica, neurovascolare e di tipo tensivo ed emicrania. I risultati dipendono dalle condizioni e dalla dose utilizzata.

È alla giunzione neuromuscolare (NMJ) che l'azione della neurotossina botulinica è stata la più studiata. Blocca il rilascio di acetilcolina e provoca una deafferentazione reversibile della placca motrice (28 giorni). Un primo recupero avviene per germogliamento e ripristino della funzione nell'innervazione iniziale e perdita dei germogli. Il recupero completo si ottiene in circa 90 giorni. Tuttavia, questo solo effetto appare insufficiente a spiegare tutta l'attività analgesica della neurotossina, dimostrata in numerosi studi su animali e sperimentazioni cliniche terapeutiche. Effetti sul sistema nocicettivo Gli effetti della neurotossina possono essere spiegati anche con effetti diversi dal sistema neuromuscolare, compreso il sistema nocicettivo. Il BTX influenza il rilascio vescicolare di neurotrasmettitori/neuromodulatori. L'effetto analgesico può essere spiegato da un'azione periferica bloccando il riflesso assone che rilascia solitamente neuropeptidi (sostanza P, neurochinina A, CGRP) da fibre nervose afferenti primarie di tipo C di piccolo diametro e provoca i fenomeni di infiammazione neurogena tra cui vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare . Il BTX inibisce il rilascio della sostanza P e del glutammato e riduce il dolore infiammatorio indotto dall'iniezione di formalina. Inoltre, la tossina può essere catturata dalle terminazioni nervose e trasportata mediante trasporto assonale retrogrado e ortogrado in siti remoti, a livello del sito di terminazione delle afferenze primarie per esempio o in altri siti di interazione neuronale con cellule gliali o altri tipi neuronali. BoNT può quindi inibire il rilascio di neurotrasmettitori algogeni presenti nelle afferenze primarie nocicettive (SP, glutammato) sia perifericamente che centralmente. Il BTX riduce anche l'espressione dei recettori TRPV1 sulla superficie della membrana dei nocicettori negli animali e nell'uomo. Questi recettori sono coinvolti nella trasduzione dell'informazione termica e la loro attivazione provoca una sensazione di bruciore, che è anche una caratteristica qualitativa frequentemente riscontrata nel dolore neuropatico post-traumatico. Recentemente è stato dimostrato che la somministrazione di BTX diminuisce l'espressione di TRPV1 nei neuroni del ganglio della radice dorsale in un modello diabetico di dolore neuropatico. Infine, la tossina diminuisce anche l'espressione di altri recettori del dolore come i recettori purinergici P2X3. Nell'uomo, l'iniezione intradermica di BTX-A in volontari sani ha determinato una marcata diminuzione della sensibilità meccanica specifica e dolorosa senza modificare la meccanoricezione tattile, non nocicettiva, senza influenzare la densità dell'innervazione cutanea.

Iniettato nella zona dolente, il BTX-A potrebbe quindi inibire il rilascio di neurotrasmettitori algogeni, sia a livello periferico che centrale e quindi ridurre il dolore.

Lo studio proposto esplorerà quindi in doppio cieco randomizzato, con due gruppi paralleli, BTX-A vs placebo, gli effetti analgesici del BTX-A nei pazienti PPTTN.