Inyecciones de toxina botulínica para el dolor neuropático oral (TRIGTOX)

Los traumatismos de origen físico (choques, impactos balísticos, etc.) o quirúrgicos se acompañan de un dolor agudo que desaparece en la mayoría de los casos con la cicatrización de los tejidos. Sin embargo, en algunos casos el dolor puede persistir a pesar de una reparación tisular aparentemente normal. Muchos informes han señalado el impacto social de estos dolores neuropáticos, que es un importante problema de salud pública en Europa y en el mundo. Además de la degradación de la calidad de vida individual que afecta a dimensiones hedonistas, afectivas, sociales, profesionales, etc. de la vida, el coste económico para la sociedad es considerable (costes de tratamiento, ausentismo laboral, pérdida de motivación y concentración, etc.) Entre estos dolores, los PPTTN resultantes del daño del nervio orofacial después de un traumatismo físico o quirúrgico son poco estudiados. Algunos estudios sugieren una alta prevalencia, que oscila entre el 0,5 y el 12 % después de una cirugía oral, incluido el tratamiento de endodoncia (tratamiento de conducto), extracciones dentales simples o complejas como muelas del juicio, implantes dentales e intervenciones quirúrgicas (extirpación de quistes, cirugía ortognática, etc.) . Sin embargo, a pesar de los importantes avances de las últimas décadas, los mecanismos fisiopatológicos de estos dolores aún se desconocen en gran medida. La mayoría de estos dolores son clínicamente resistentes a los analgésicos estándar y, por lo tanto, extremadamente difíciles de tratar, en particular para el dolor del trigémino. Comprender estos dolores es de gran interés para determinar nuevas estrategias y dianas terapéuticas.

Sintomatología y fisiopatología La queja principal de los pacientes es de moderada a grave y suele ser quemante pero puede ser punzante. La mayoría de los casos son continuos, pero pueden informar ataques de dolor paroxístico superpuestos. Con menos frecuencia, el dolor puede ser de corta duración con áreas desencadenantes mecánicas asociadas, simulando una neuralgia idiopática del trigémino. Sin embargo, incluso en estos casos, los ataques de dolor suelen ser más prolongados que los asociados con la neuralgia del trigémino. El dolor es unilateral y puede localizarse con precisión en el dermatoma del nervio afectado con disfunción sensitiva demostrable. El dolor puede ser difuso y extenderse a través de los dermatomas, pero rara vez cruza la línea media. Los pacientes pueden quejarse de una sensación de hinchazón, cuerpo extraño, calor o frío, enrojecimiento local o rubor. A menudo se presentan disestesias no dolorosas pero molestas como prurito, entumecimiento, etc.

Desde un punto de vista fisiopatológico, el desarrollo de síntomas dolorosos después de una lesión del nervio periférico está relacionado con cambios periféricos y centrales. El tejido dañado inicia cambios periféricos en el sitio de la lesión que resultan en cambios funcionales de las células neuronales, gliales y vasculares, seguidos de cambios ganglionares y centrales. Estos cambios modifican tanto el funcionamiento como la excitabilidad de las neuronas individuales y la configuración de las redes sinápticas, a nivel de la médula espinal/tronco encefálico y del cerebro. Estos eventos a su vez conducen a cambios genéticos y epigenéticos que se traducen en alteraciones a largo plazo de los fenotipos neuronales. Nuestro grupo de investigación (Equipo "Neuroinflammation Pain and Stress", U894, Centro de Psiquiatría y Neurociencias.) ha estado involucrado durante muchos años en descifrar los actores y eventos que contribuyen al desarrollo del dolor neuropático postraumático, tanto en modelos espinales como trigeminales.

Tratamiento La dificultad diagnóstica es un reto terapéutico. Durante las numerosas consultas (promedio de 7,5 médicos visitados), los pacientes recibieron diferentes tratamientos: quirúrgicos, antidepresivos, analgésicos o alternativos, que a menudo son ineficaces y potencialmente iatrogénicos y, a menudo, deben complementarse con un enfoque psicoterapéutico.

El manejo quirúrgico de los pacientes con dolor neuropático es controvertido. De hecho, los resultados a largo plazo de los procedimientos microneuroquirúrgicos suelen ser anecdóticos, muy variables y dependientes del operador. Además, son difíciles de evaluar porque los estudios son raros e involucran solo a unos pocos pacientes. Es necesaria una evaluación exhaustiva de estas técnicas y muchos otros autores recomiendan detener cualquier procedimiento quirúrgico en el sitio del dolor y contraindican la cirugía. De hecho, estos podrían empeorar el dolor del paciente.

El tratamiento farmacológico de PPTTN es el mismo que para el dolor neuropático espinal postraumático. Es sintomático, no curativo y combina tratamiento médico sistémico con tratamiento tópico (anestésicos). El dolor neuropático responde poco o nada a los analgésicos clásicos como el paracetamol o los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y se trata con otras clases terapéuticas. Los tratamientos actuales se basan en las recomendaciones de diferentes sociedades científicas, francesa (SFETD), europea (EFNS) y americana (APS). Los tratamientos habitualmente utilizados son los antidepresivos tricíclicos, los anticonvulsivantes, los opioides y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Sin embargo, estos tratamientos inducen muchos efectos adversos más o menos tolerados, que en ocasiones conducen a la interrupción del tratamiento o a la reducción de la dosis y al deterioro de la eficacia.

En conclusión, el diagnóstico de PPTTN es difícil y, a menudo, se realiza después de extensas consultas en centros especializados. El manejo es insatisfactorio por la complejidad de los mecanismos fisiopatógenos y la falta de fármacos específicos. La mayoría de las veces la realizan médicos especializados y utiliza habilidades multidisciplinarias (dentista, neurólogo, psiquiatra y psicólogo).

Hipótesis del estudio Desde su introducción en la década de 1970 para el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y la distonía focal, la toxina botulínica tipo A (BTX-A) ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento de afecciones caracterizadas por una contracción muscular excesiva y/o afectación de el sistema colinérgico (distonía focal, espasticidad, contracciones anormales del esfínter, movimiento ocular, trastornos hipercinéticos y vegetativos). También se han realizado numerosos estudios en el caso de cuadros dolorosos con componente muscular tras un trabajo pionero en el que se observa una disminución significativa del dolor tras la inyección de BTX. Otros estudios también han reportado alivio del dolor durante varias semanas. La neurotoxina se ha utilizado en otros tipos de trastornos del dolor, incluido el dolor miofascial, el blefaroespasmo, la mialgia del sistema masticatorio (TMD), el dolor de espalda, la mioclonía dolorosa, el dolor urológico, rectal o pélvico y las cefaleas cervicogénicas, neurovasculares y tensionales, y la migraña. Los resultados dependen de las condiciones y de la dosis utilizada.

Es en la unión neuromuscular (UNM) donde la acción de la neurotoxina botulínica ha sido más estudiada. Bloquea la liberación de acetilcolina y provoca una desaferenciación reversible de la placa terminal motora (28 días). Se produce una primera recuperación por rebrote y la restauración de la función en la inervación inicial y pérdida de rebrotes. La recuperación completa se logra en unos 90 días. Sin embargo, este único efecto parece insuficiente para explicar toda la actividad analgésica de la neurotoxina, demostrada en numerosos estudios en animales y ensayos clínicos terapéuticos. Efectos sobre el sistema nociceptivo Los efectos de la neurotoxina también pueden explicarse por otros efectos además del sistema neuromuscular. incluyendo el sistema nociceptivo. BTX afecta la liberación vesicular de neurotransmisores/neuromoduladores. El efecto analgésico puede explicarse por una acción periférica al bloquear el reflejo del axón que libera normalmente neuropéptidos (sustancia P, neuroquinina A, CGRP) por las fibras nerviosas aferentes primarias de tipo C de pequeño diámetro y provoca los fenómenos de inflamación neurogénica, incluida la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular. . BTX inhibe la liberación de sustancia P y glutamato y reduce el dolor inflamatorio inducido por la inyección de formalina. Además, la toxina puede ser capturada por terminaciones nerviosas y transportada por transporte axonal retrógrado y ortógrado a sitios remotos, a nivel del sitio de terminación de aferentes primarios por ejemplo o en otros sitios de interacción neuronal con células gliales u otros tipos neuronales. Por lo tanto, BoNT puede inhibir la liberación de neurotransmisores algogénicos presentes en el aferente primario nociceptivo (SP, glutamato) tanto a nivel periférico como central. BTX también disminuye la expresión de los receptores TRPV1 en la superficie de la membrana de los nociceptores en animales y humanos. Estos receptores están implicados en la transducción de la información térmica y su activación produce una sensación de quemazón, que también es una característica cualitativa frecuente en el dolor neuropático postraumático. Recientemente se ha demostrado que la administración de BTX disminuye la expresión de TRPV1 en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal en un modelo diabético de dolor neuropático. Finalmente, la toxina también disminuye la expresión de otros receptores del dolor como los receptores purinérgicos P2X3. En humanos, la inyección intradérmica de BTX-A en voluntarios sanos resultó en una marcada disminución de la sensibilidad mecánica específica y dolorosa sin cambiar la mecanorrecepción táctil, no nociceptiva, sin afectar la densidad de la inervación cutánea.

Inyectada en el área del dolor, la BTX-A podría inhibir la liberación de neurotransmisores algogénicos, tanto a nivel periférico como central, y así reducir el dolor.

Por lo tanto, el estudio propuesto explorará en un estudio aleatorizado doble ciego, con dos grupos paralelos, BTX-A frente a placebo, los efectos analgésicos de BTX-A en pacientes con PPTTN.