Sitravatinib (MGCD516) a nivolumab ve studii příležitostí k rakovině ústní dutiny (SNOW)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný a dobrovolný informovaný souhlas.
2. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie.
3. Věk > 18 let, muž nebo žena.
4. Pacient musí být diagnostikován s histologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem dutiny ústní (SCCOC) (dno úst, přední 2/3 jazyka, bukální sliznice, horní a dolní gingiva, retromolární trigon a tvrdé patro), dříve neléčený, považovaný za resekabilní hlavou a chirurg ošetřující krk (T2-4a, N0-2 nebo T1 - větší než 1 cm - N2, M0; bez známek vzdálené metastázy).
5. Pacient musí být ochoten a schopen poskytnout 2 čerstvé biopsie nádoru pro histopatologické a biomarkerové hodnocení: jednu na začátku a jednu po léčbě sitravatinibem, ale před léčbou nivolumabem. Bude-li k dispozici, bude požadován vzorek archivní tkáně.
6. Mezi dobou od získání základního vzorku nádoru a zařazením do studie není povolena žádná antineoplastická léčba.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.

8. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je stanoveno následovně:

   • Funkce ledvin: i. Sérový kreatinin < 1,5 ULN (horní hranice normálního rozmezí) nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min podle následujícího vzorce:

   Clearance kreatininu = [(věk 140 let) x hmotnost (kg) x konstantní*] / kreatinin (umol/l)

   *Konstanta = 1,23 pro muže a 1,04 pro ženy

   • Funkce kostní dřeně (bez hematopoetických růstových faktorů nebo transfuze): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 x 109/l ii. Leukocyty > 2,0 x 109/l iii. Hemoglobin > 90 g/l nebo > 9 g/dl iv. Krevní destičky > 100 x 109/L

   • Funkce jater: i. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem. ii. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   • Srdeční funkce: i. Normální ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % podle skenu MUGA provedeného do 4 týdnů od zahájení studie.

9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii). Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muži, jejichž partnerkou je WOCBP, souhlasí s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
10. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Primární místo karcinomu hlavy a krku neznámé, ret, kůže nebo mimo dutinu ústní.

   • Pacienti s nádory, které pronikají do hlavních cév nebo jsou do ≤ 3 mm od krční tepny, jak jednoznačně prokázaly zobrazovací studie.

2. Pacienti s jakoukoli předchozí anamnézou klinicky významného krvácení souvisejícího s aktuálním karcinomem hlavy a krku.
3. Pacienti s anamnézou hrubé hemoptýzy (jasně červená krev ½ čajové lžičky nebo více na epizodu kašle) < 3 měsíce před zařazením.
4. Předcházející nebo souběžná radioterapie nádoru v místě plánované resekce.

5. Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická, imunologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

   • Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulin pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.

6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zahájením dávkování. Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
   • Adrenální substituční steroid > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie).

7. Aktivní nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění během 2 let před screeningem, včetně:

   • Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
   • Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus I. typu, Graveovou chorobou, Hashimotovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémové steroidy a/nebo imunosupresiva během posledních 2 let.
8. Historie primární imunitní nedostatečnosti.
9. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 6 měsíců.
10. Anamnéza nekontrolované hypertenze (> 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický) na více pozorováních navzdory standardní péči léčby.

11. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

    • Nestabilní angina pectoris,
    • Městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy 3,
    • QTc >480 milisekund,
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50.
12. Souběžná léčba, o které je známo, že způsobuje prodloužení QT intervalu, kterou nelze před zařazením přerušit nebo změnit na jinou léčbu.
13. Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresivních léků.
14. Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku přípravku sitravatinib a/nebo nivolumab.
15. Subjekty, o kterých je známo, že jsou pozitivní na lidskou imunodeficienci (HIV).

16. Má známou anamnézu nebo je pozitivní na aktivní hepatitidu B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (definovanou jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována).

    • HBV DNA musí být při screeningové návštěvě nedetekovatelná a HBsAg negativní.
    • Účastníci, kteří podstoupili definitivní léčbu HCV, jsou povoleni, pokud není HCV RNA při screeningové návštěvě detekovatelná.
17. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní klinicky významnou infekci vyžadující parenterální antibiotika, nestabilní srdeční arytmii, aktivní peptický vřed nebo gastritidu nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vzniku nežádoucí příhody ze sitravatinibu nebo nivolumabu nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
19. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení režimu studie nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
20. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně nivolumabu.

21. Anamnéza jiné primární malignity, kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy,
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění,
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
22. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
23. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.