Sitravatinib (MGCD516) und Nivolumab in der Gelegenheitsstudie zu Mundhöhlenkrebsfenstern (SNOW)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
3. Alter > 18 Jahre, männlich oder weiblich.
4. Beim Patienten muss ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle (SCCOC) (Mundboden, vordere 2/3 der Zunge, bukkale Schleimhaut, obere und untere Gingiva, retromolares Trigonum und harter Gaumen) diagnostiziert werden, das zuvor unbehandelt war und vom Kopf resezierbar ist und Hals behandelnder Chirurg (T2-4a, N0-2 oder T1 - größer als 1 cm - N2, M0; ohne Anzeichen von Fernmetastasen).
5. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, 2 frische Tumorbiopsien zur histopathologischen und Biomarker-Bewertung bereitzustellen: eine zu Studienbeginn und eine nach der Behandlung mit Sitravatinib, aber vor der Behandlung mit Nivolumab. Falls verfügbar, wird eine Gewebeprobe aus dem Archiv angefordert.
6. Zwischen der Entnahme der Ausgangstumorprobe und der Aufnahme in die Studie ist keine antineoplastische Behandlung erlaubt.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1.

8. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch Folgendes bestimmt:

   • Nierenfunktion: i. Serum-Kreatinin < 1,5 ULN (Obergrenze des Normalbereichs) oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min unter Verwendung der folgenden Formel:

   Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) x Gewicht (kg) x Konstante*] / Kreatinin (umol/l)

   *Konstante = 1,23 für Männer und 1,04 für Frauen

   • Knochenmarkfunktion (ohne hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Transfusion): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 109/l ii. Leukozyten > 2,0 x 109/l iii. Hämoglobin > 90 g/L oder > 9 g/dL iv. Blutplättchen > 100 x 109/l

   • Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom. ii. Aspartataminotransferase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   • Herzfunktion: i. Eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥50 % durch einen MUGA-Scan, der innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn durchgeführt wurde.

9. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Männer, deren Partner ein WOCBP ist, erklären sich damit einverstanden, während der Teilnahme an dieser Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.
10. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Primärlokalisation des Kopf-Hals-Karzinoms unbekannt, Lippe, Haut oder außerhalb der Mundhöhle.

   • Patienten mit Tumoren, die in große Gefäße eindringen oder sich innerhalb von ≤ 3 mm der Halsschlagader befinden, wie durch bildgebende Untersuchungen eindeutig gezeigt wurde.

2. Patienten mit klinisch signifikanten Blutungen in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit dem aktuellen Kopf-Hals-Krebs.
3. Patienten mit einer Vorgeschichte von grober Hämoptyse (hellrotes Blut von ½ Teelöffel oder mehr pro Hustenepisode) < 3 Monate vor der Aufnahme.
4. Vorherige oder gleichzeitige Strahlentherapie des Tumors an der Stelle der geplanten Resektion.

5. Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische, immunologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung.

   • Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

6. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
   • Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie-Prämedikation).

7. Aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, einschließlich:

   • Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
   • Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Diabetes mellitus Typ I, Morbus Basedow, Morbus Hashimoto oder Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemischen Steroide und/oder Immunsuppressiva benötigten, sind nicht ausgeschlossen.
8. Geschichte der primären Immunschwäche.
9. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 6 Monate.
10. Vorgeschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck (> 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch) bei mehreren Beobachtungen trotz Standardbehandlung.

11. Eine der folgenden Herzanomalien:

    • Instabile Angina pectoris,
    • Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse 3,
    • QTc >480 Millisekunden,
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50.
12. Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung verursacht, die vor der Aufnahme nicht abgesetzt oder auf eine andere Medikation umgestellt werden kann.
13. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
14. Bekannte Allergie oder Reaktion auf Bestandteile der Sitravatinib- und/oder Nivolumab-Formulierung.
15. Personen, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf eine menschliche Immunschwäche (HIV) sind.

16. Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für aktive Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

    • HBV-DNA muss beim Screening-Besuch nicht nachweisbar und HBsAg-negativ sein.
    • Teilnehmer, die eine endgültige Behandlung gegen HCV erhalten haben, sind zugelassen, wenn HCV-RNA beim Screening-Besuch nicht nachweisbar ist.
17. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive klinisch signifikante Infektionen, die parenterale Antibiotika erfordern, instabile Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, erhöhen das Risiko erheblich Nebenwirkungen von Sitravatinib oder Nivolumab oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
19. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Studienschemas oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
20. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Nivolumab.

21. Geschichte einer anderen primären Malignität, außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist,
    • Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung,
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
22. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
23. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.