Sitravatinib (MGCD516) og Nivolumab i mundhulekræft vinduesmulighedsundersøgelse (SNOW)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt og frivilligt informeret samtykke.
2. Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
3. Alder > 18 år, mand eller kvinde.
4. Patienten skal diagnosticeres med histologisk bekræftet planocellulært karcinom i mundhulen (SCCOC) (mundhulen, 2/3 forreste tunge, mundslimhinden, øvre og nedre tandkød, retromolar trigon og hård gane) tidligere ubehandlet, anset for opskærbar af hovedet og nakkebehandlende kirurg (T2-4a, N0-2 eller T1 - større end 1 cm - N2, M0; uden tegn på fjernmetastaser).
5. Patienten skal være villig og i stand til at give 2 friske tumorbiopsier til histopatologisk og biomarkørevaluering: en ved baseline og en efter behandling med Sitravatinib, men før behandling med Nivolumab. Der vil blive anmodet om arkivvævsprøve, hvis den er tilgængelig.
6. Ingen anti-neoplastisk behandling er tilladt mellem tidspunktet fra opnåelse af baseline tumorprøve og tilmelding.
7. ECOG ydeevne status 0-1.

8. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som bestemt af følgende:

   • Nyrefunktion: i. Serumkreatinin < 1,5 ULN (øvre grænse for normalområdet) eller en beregnet kreatininclearance på > 50 ml/min ved hjælp af følgende formel:

   Kreatininclearance = [(140-alder) x vægt (kg) x konstant*] / kreatinin (umol/L)

   *Konstant = 1,23 for mænd og 1,04 for kvinder

   • Knoglemarvsfunktion (uden hæmatopoietiske vækstfaktorer eller transfusion): i. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leukocytter > 2,0 x 109/L iii. Hæmoglobin > 90 g/l eller > 9 g/dL iv. Blodplader > 100 x 109/L

   • Leverfunktion: i. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3 x ULN for patienter med Gilbert syndrom. ii. Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   • Hjertefunktion: i. En normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥50 % ved en MUGA-scanning udført inden for 4 uger efter studiets påbegyndelse.

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi). Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller mænd, hvis partner er en WOCBP, accepterer at bruge prævention, mens de deltager i denne undersøgelse og i en periode på 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen.
10. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Primært sted for hoved- og halskarcinom ukendt, læbe, hud eller uden for mundhulen.

   • Patienter med tumorer, der invaderer større kar eller er inden for ≤ 3 mm fra halspulsåren, som vist utvetydigt ved billeddiagnostiske undersøgelser.

2. Patienter med tidligere klinisk signifikant blødning relateret til den aktuelle hoved- og halscancer.
3. Patienter med en anamnese med kraftig hæmotyse (lyserødt blod på ½ teskefuld eller mere pr. hosteepisode) < 3 måneder før indskrivning.
4. Forudgående eller samtidig strålebehandling af tumor på stedet for planlagt resektion.

5. Enhver samtidig kemoterapi, biologisk, immunologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling.

   • Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsbehandling) er acceptabel.

6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før start af dosering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
   • Adrenal erstatningssteroid > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografiskanning præmedicinering).

7. Aktiv eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom inden for 2 år før screening, herunder:

   • Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
   • Patienter med vitiligo, forsvundet astma/atopi hos børn, type I diabetes mellitus, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller psoriasis, som ikke har krævet systemiske steroider og/eller immunsuppressive midler inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket.
8. Anamnese med primær immundefekt.
9. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder.
10. Anamnese med ukontrolleret hypertension (> 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk) ved flere observationer trods standardbehandling.

11. Enhver af følgende hjerteabnormaliteter:

    • ustabil angina pectoris,
    • Kongestiv hjertesvigt ≥ NYHA klasse 3,
    • QTc >480 millisekunder,
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50.
12. Samtidig medicinering, der vides at forårsage forlænget QT, som ikke kan seponeres eller ændres til en anden medicin før tilmelding.
13. Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin.
14. Kendt allergi eller reaktion på komponenter i Sitravatinib og/eller Nivolumab formulering.
15. Personer, der er kendt for at være human immundefekt (HIV) positive.

16. Har en kendt historie med eller er positiv for aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    • HBV-DNA skal være upåviselig og HBsAg-negativ ved screeningsbesøg.
    • Deltagere, der har fået endelig behandling for HCV, er tilladt, hvis HCV-RNA ikke kan påvises ved screeningsbesøg.
17. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv klinisk signifikant infektion, der kræver parenterale antibiotika, ustabil hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øger risikoen for at pådrage sig væsentligt bivirkninger fra Sitravatinib eller Nivolumab, eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
19. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesregimet eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
20. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive Nivolumab.

21. Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald,
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom,
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
22. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
23. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.