Sitrawatynib (MGCD516) i niwolumab w badaniu dotyczącym możliwości leczenia raka jamy ustnej (SNOW)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna i dobrowolna świadoma zgoda.
2. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
3. Wiek > 18 lat, mężczyzna lub kobieta.
4. U pacjenta musi być rozpoznany histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (SCCOC) (dno jamy ustnej, przednie 2/3 języka, błona śluzowa policzka, dziąsło górne i dolne, trójkąt zatrzonowcowy i podniebienie twarde) wcześniej nieleczony, uznany za resekcyjnego przez głowę chirurga leczącego szyję (T2-4a, N0-2 lub T1 – powyżej 1 cm – N2, M0; bez cech przerzutów odległych).
5. Pacjent musi chcieć i być w stanie wykonać 2 świeże biopsje guza w celu oceny histopatologicznej i oceny biomarkerów: jedną na początku leczenia i jedną po leczeniu Sitravatinibem, ale przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Zostanie poproszona o archiwalną próbkę tkanki, jeśli będzie dostępna.
6. Żadne leczenie przeciwnowotworowe nie jest dozwolone w okresie od uzyskania początkowej próbki guza do włączenia do badania.
7. Stan wydajności ECOG 0-1.

8. Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu określoną przez:

   • Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 GGN (górna granica normy) lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min przy użyciu następującego wzoru:

   Klirens kreatyniny = [(140-wiek) x masa ciała (kg) x stała*] / kreatynina (umol/l)

   *Stała = 1,23 dla mężczyzn i 1,04 dla kobiet

   • Czynność szpiku kostnego (bez hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/l ii. Leukocyty > 2,0 x 109/l iii. Hemoglobina > 90 g/l lub > 9 g/dl iv. Płytki krwi > 100 x 109/l

   • Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN lub ≤ 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta. II. Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) < 2,5 x GGN

   • Czynność serca: Prawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu MUGA wykonanym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.

9. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników, obustronnej salpingektomii lub histerektomii).
   • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyźni, których partner jest WOCBP, wyrażają zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu oraz przez okres 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
10. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pierwotna lokalizacja raka głowy i szyi nieznana, warga, skóra lub poza jamą ustną.

   • Pacjenci z guzami naciekającymi duże naczynia lub znajdującymi się w odległości ≤ 3 mm od tętnicy szyjnej, co jednoznacznie wykazano w badaniach obrazowych.

2. Pacjenci z jakimkolwiek wcześniejszym klinicznie istotnym krwawieniem związanym z obecnym rakiem głowy i szyi w wywiadzie.
3. Pacjenci z makroskopowym krwiopluciem w wywiadzie (jasnoczerwona krew o objętości co najmniej ½ łyżeczki do herbaty na epizod kaszlu) < 3 miesiące przed włączeniem do badania.
4. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia guza w miejscu planowanej resekcji.

5. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia biologiczna, immunologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

   • Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).

6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
   • Styroidy zastępujące nadnercza w dawce > 10 mg równoważnej prednizonowi na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
   • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

7. Aktywna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, w tym:

   • Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
   • Nie wyklucza się pacjentów z bielactwem, uleczalną astmą/atopią dziecięcą, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto lub łuszczycą niewymagającą ogólnoustrojowych sterydów i/lub leków immunosupresyjnych w ciągu ostatnich 2 lat.
8. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
9. Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
10. Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg) w wielu obserwacjach pomimo standardowego leczenia.

11. Każda z następujących nieprawidłowości serca:

    • Niestabilna dusznica bolesna,
    • Zastoinowa niewydolność serca ≥ 3. klasy NYHA,
    • QTc >480 milisekund,
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50.
12. Jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania.
13. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych.
14. Znana alergia lub reakcja na którykolwiek ze składników preparatu Sitravatinib i/lub Nivolumab.
15. Osoby, o których wiadomo, że są zakażone ludzkim niedoborem odporności (HIV).

16. Ma historię aktywnego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanego jako wykryty RNA HCV [jakościowo]) lub jest w przeszłości dodatni.

    • Podczas wizyty przesiewowej DNA HBV musi być niewykrywalne i HBsAg ujemne.
    • Uczestnicy, którzy przeszli ostateczne leczenie HCV, są dopuszczeni, jeśli RNA HCV jest niewykrywalne podczas wizyty przesiewowej.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna klinicznie istotna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków, niestabilna arytmia serca, czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem Sitrawatynibu lub Niwolumabu lub osłabić zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
19. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę schematu badania lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
20. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym niwolumabem.

21. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu,
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry bez objawów choroby,
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
22. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
23. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.