Sitravatinib (MGCD516) e nivolumab nello studio sulle opportunità della finestra sul cancro del cavo orale (SNOW)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e volontario firmato.
2. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
3. Età > 18 anni, maschio o femmina.
4. Al paziente deve essere diagnosticato un carcinoma a cellule squamose del cavo orale (SCCOC) istologicamente confermato (pavimento della bocca, lingua anteriore 2/3, mucosa buccale, gengiva superiore e inferiore, trigono retromolare e palato duro) precedentemente non trattato, considerato resecabile dalla testa e chirurgo del collo (T2-4a, N0-2 o T1 - maggiore di 1 cm - N2, M0; senza evidenza di metastasi a distanza).
5. Il paziente deve essere disposto e in grado di fornire 2 biopsie tumorali fresche per la valutazione istopatologica e dei biomarcatori: una al basale e una dopo il trattamento con Sitravatinib ma prima del trattamento con Nivolumab. Se disponibile, verrà richiesto un campione di tessuto d'archivio.
6. Non è consentito alcun trattamento antineoplastico tra il tempo dall'ottenimento del campione di tumore al basale e l'arruolamento.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

8. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata come determinato da quanto segue:

   • Funzione renale: i. Creatinina sierica < 1,5 ULN (limite superiore del range normale) o una clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min utilizzando la seguente formula:

   Clearance della creatinina = [(140-età) x peso (kg) x Costante*] / creatinina (umol/L)

   *Costante = 1,23 per gli uomini e 1,04 per le donne

   • Funzione del midollo osseo (senza fattori di crescita emopoietici o trasfusioni): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leucociti > 2,0 x 109/L iii. Emoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL iv. Piastrine > 100 x 109/L

   • Funzionalità epatica: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert. ii. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN

   • Funzione cardiaca: i. Una normale frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di ≥50% da una scansione MUGA eseguita entro 4 settimane dall'inizio dello studio.

9. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia). Le donne in età fertile (WOCBP) o gli uomini il cui partner è un WOCBP accetta di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un periodo di 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
10. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Sede primaria del carcinoma della testa e del collo sconosciuta, labbro, pelle o al di fuori della cavità orale.

   • Pazienti con tumori che invadono i vasi principali o si trovano entro ≤ 3 mm dall'arteria carotide, come dimostrato inequivocabilmente dagli studi di imaging.

2. Pazienti con qualsiasi storia precedente di sanguinamento clinicamente significativo correlato all'attuale tumore della testa e del collo.
3. Pazienti con una storia di emottisi macroscopica (sangue rosso vivo di ½ cucchiaino o più per episodio di tosse) <3 mesi prima dell'arruolamento.
4. Radioterapia precedente o concomitante al tumore nel sito della resezione pianificata.

5. Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, biologica, immunologica o ormonale per il trattamento del cancro.

   • L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
   • Gli steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata).

7. Anamnesi attiva o documentata di malattia autoimmune nei 2 anni precedenti lo screening, tra cui:

   • Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
   • Non sono esclusi i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, malattia di Grave, malattia di Hashimoto o psoriasi che non hanno richiesto steroidi sistemici e/o agenti immunosoppressori negli ultimi 2 anni.
8. Storia di immunodeficienza primaria.
9. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti.
10. Storia di ipertensione incontrollata (> 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica) su più osservazioni nonostante il trattamento standard di cura.

11. Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

    • Angina pectoris instabile,
    • Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe NYHA 3,
    • QTc >480 millisecondi,
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50.
12. Farmaci concomitanti noti per causare un QT prolungato che non possono essere interrotti o modificati con un farmaco diverso prima dell'arruolamento.
13. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori.
14. Allergia o reazione nota a qualsiasi componente della formulazione di Sitravatinib e/o Nivolumab.
15. Soggetti noti per essere positivi all'immunodeficienza umana (HIV).

16. Ha una storia nota di o è positivo per epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

    • Il DNA dell'HBV deve essere non rilevabile e HBsAg negativo alla visita di screening.
    • I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento definitivo per l'HCV sono ammessi se l'RNA dell'HCV non è rilevabile alla visita di screening.
17. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
18. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni clinicamente significative in corso o attive che richiedono antibiotici parenterali, aritmia cardiaca instabile, ulcera peptica attiva o gastrite, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere eventi avversi da Sitravatinib o Nivolumab, o compromettere la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto.
19. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del regime dello studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
20. Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso Nivolumab.

21. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva,
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia,
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
22. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
23. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.