Sitravatinib (MGCD516) y nivolumab en el estudio de ventana de oportunidad del cáncer de cavidad oral (SNOW)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado escrito y voluntario firmado.
2. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Edad > 18 años, hombre o mujer.
4. El paciente debe ser diagnosticado con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (SCCOC) histológicamente confirmado (piso de la boca, 2/3 anteriores de la lengua, mucosa bucal, encía superior e inferior, trígono retromolar y paladar duro) no tratado previamente, considerado resecable por la cabeza y cirujano tratante del cuello (T2-4a, N0-2 o T1 - mayor de 1 cm - N2, M0; sin evidencia de metástasis a distancia).
5. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar 2 biopsias tumorales frescas para la evaluación histopatológica y de biomarcadores: una al inicio y otra después del tratamiento con Sitravatinib pero antes del tratamiento con Nivolumab. Se solicitará una muestra de tejido de archivo si está disponible.
6. No se permite ningún tratamiento antineoplásico entre el momento de la obtención de la muestra tumoral inicial y la inscripción.
7. Estado funcional ECOG 0-1.

8. El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo determinado por lo siguiente:

   • Función renal: i. Creatinina sérica < 1,5 ULN (límite superior del rango normal) o un aclaramiento de creatinina calculado de > 50 ml/min utilizando la siguiente fórmula:

   Aclaramiento de creatinina = [(140-edad) x peso (kg) x Constante*] / creatinina (umol/L)

   *Constante = 1,23 para hombres y 1,04 para mujeres

   • Función de la médula ósea (sin factores de crecimiento hematopoyético o transfusión): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 x 109/L ii. Leucocitos > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL iv. Plaquetas > 100 x 109/L

   • Función hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert. ii. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 2,5 x LSN

   • Función cardíaca: i. Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal de ≥50 % según una exploración MUGA realizada dentro de las 4 semanas posteriores al comienzo del estudio.

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o sometidos a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) o los hombres cuya pareja es una WOCBP aceptan usar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y durante un período de 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Sitio primario del carcinoma de cabeza y cuello desconocido, labio, piel o fuera de la cavidad oral.

   • Pacientes con tumores que invaden los vasos principales o están dentro de ≤ 3 mm de la arteria carótida como se muestra inequívocamente por estudios de imágenes.

2. Pacientes con antecedentes de hemorragia clínicamente significativa relacionada con el cáncer de cabeza y cuello actual.
3. Pacientes con antecedentes de hemoptisis macroscópica (sangre roja brillante de ½ cucharadita o más por episodio de tos) < 3 meses antes de la inscripción.
4. Radioterapia previa o concurrente al tumor en el sitio de resección planificada.

5. Cualquier quimioterapia concurrente, terapia biológica, inmunológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.

   • Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).

6. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación. Las siguientes son excepciones a este criterio:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular).
   • Se permiten esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación con tomografía computarizada).

7. Antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años anteriores a la selección, que incluyen:

   • Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
   • No se excluyen los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o psoriasis que no hayan requerido esteroides sistémicos y/o agentes inmunosupresores en los últimos 2 años.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
9. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.
10. Antecedentes de hipertensión no controlada (> 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica) en múltiples observaciones a pesar del tratamiento estándar.

11. Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

    • Angina de pecho inestable,
    • Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ NYHA Clase 3,
    • QTc >480 milisegundos,
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50.
12. Medicamentos concomitantes que se sabe que causan QT prolongado que no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de la inscripción.
13. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicamentos inmunosupresores.
14. Alergia conocida o reacción a cualquiera de los componentes de la formulación de Sitravatinib y/o Nivolumab.
15. Sujetos que se sabe que son positivos para la inmunodeficiencia humana (VIH).

16. Tiene antecedentes conocidos o es positivo para hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC [cualitativo]).

    • El ADN del VHB debe ser indetectable y HBsAg negativo en la visita de selección.
    • Los participantes que han recibido tratamiento definitivo para el VHC están permitidos si el ARN del VHC es indetectable en la visita de selección.
17. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
18. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección clínicamente significativa en curso o activa que requiere antibióticos parenterales, arritmia cardíaca inestable, úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir eventos adversos de Sitravatinib o Nivolumab, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
19. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, podría interferir con la evaluación del régimen del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
20. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido Nivolumab.

21. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, a excepción de:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia,
    • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad,
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
22. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
23. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.