Sitravatinib (MGCD516) e Nivolumab no Estudo de Oportunidade de Janela de Câncer de Cavidade Oral (SNOW)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e voluntário assinado.
2. O paciente deve estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
3. Idade > 18 anos, masculino ou feminino.
4. O paciente deve ser diagnosticado com carcinoma espinocelular de cavidade oral (SCCOC) confirmado histologicamente (assoalho de boca, 2/3 anteriores de língua, mucosa bucal, gengiva superior e inferior, trígono retromolar e palato duro) não tratado previamente, considerado ressecável pela cabeça e cirurgião responsável pelo pescoço (T2-4a, N0-2 ou T1 - maior que 1 cm - N2, M0; sem evidência de metástase à distância).
5. O paciente deve estar disposto e ser capaz de fornecer 2 biópsias de tumor fresco para avaliação histopatológica e de biomarcadores: uma na linha de base e outra após o tratamento com Sitravatinib, mas antes do tratamento com Nivolumab. A amostra de tecido de arquivo será solicitada, se disponível.
6. Nenhum tratamento antineoplásico é permitido entre o momento da obtenção do espécime inicial do tumor e a inscrição.
7. Status de desempenho ECOG 0-1.

8. O paciente deve ter função de órgão adequada, conforme determinado pelo seguinte:

   • Função renal: i. Creatinina sérica < 1,5 LSN (limite superior da faixa normal) ou uma depuração de creatinina calculada de > 50mL/min usando a seguinte fórmula:

   Depuração de creatinina = [(140-idade) x peso (kg) x Constante*] / creatinina (umol/L)

   *Constante = 1,23 para homens e 1,04 para mulheres

   • Função da medula óssea (sem fatores de crescimento hematopoiéticos ou transfusão): i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leucócitos > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L ou > 9g/dL iv. Plaquetas > 100 x 109/L

   • Função hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3 x LSN para pacientes com Síndrome de Gilbert. ii. Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) < 2,5 x LSN

   • Função cardíaca: i. Uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) normal de ≥50% por uma varredura MUGA realizada dentro de 4 semanas após o início do estudo.

9. Evidência de status pós-menopausa, ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
   • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia). Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou homens cujo parceiro é um WOCBP concordam em usar métodos contraceptivos durante a participação neste estudo e por um período de 6 meses após o término do tratamento do estudo.
10. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Sítio primário do carcinoma de cabeça e pescoço desconhecido, lábio, pele ou fora da cavidade oral.

   • Pacientes com tumores que invadem vasos principais ou estão dentro de ≤ 3 mm da artéria carótida, conforme demonstrado inequivocamente por estudos de imagem.

2. Pacientes com qualquer história prévia de sangramento clinicamente significativo relacionado ao câncer de cabeça e pescoço atual.
3. Pacientes com história de hemoptise grave (sangue vermelho brilhante de ½ colher de chá ou mais por episódio de tosse) < 3 meses antes da inscrição.
4. Radioterapia prévia ou concomitante ao tumor no local da ressecção planejada.

5. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica, imunológica ou hormonal para o tratamento do câncer.

   • O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.

6. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes do início da dosagem. As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
   • Esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

7. História ativa ou documentada de doença autoimune dentro de 2 anos antes da triagem, incluindo:

   • Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa).
   • Pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, doença de Graves, doença de Hashimoto ou psoríase que não requerem esteróides sistêmicos e/ou agentes imunossupressores nos últimos 2 anos não são excluídos.
8. História de imunodeficiência primária.
9. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses.
10. História de hipertensão não controlada (> 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica) em múltiplas observações, apesar do tratamento padrão.

11. Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

    • angina de peito instável,
    • Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe 3 da NYHA,
    • QTc >480 milissegundos,
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50.
12. Medicação concomitante conhecida por causar QT prolongado que não pode ser descontinuado ou alterado para um medicamento diferente antes da inscrição.
13. História de transplante de órgão que requer uso de medicamentos imunossupressores.
14. Alergia ou reação conhecida a qualquer componente da formulação de Sitravatinibe e/ou Nivolumabe.
15. Indivíduos que são conhecidos como imunodeficientes humanos (HIV) positivos.

16. Tem um histórico conhecido ou é positivo para hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).

    • O DNA do HBV deve ser indetectável e HBsAg negativo na visita de triagem.
    • Os participantes que tiveram tratamento definitivo para HCV são permitidos se o RNA do HCV for indetectável na visita de triagem.
17. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
18. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção clinicamente significativa em curso ou ativa que requer antibióticos parenterais, arritmia cardíaca instável, úlcera péptica ativa ou gastrite ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer eventos adversos de Sitravatinib ou Nivolumab, ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
19. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do regime do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
20. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo Nivolumab.

21. História de outra malignidade primária, exceto:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência,
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência de doença,
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
22. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
23. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.