Hodnocení účinnosti a bezpečnosti sintilimabu u pacientů s pokročilým nebo metastatickým neskvamózním NSCLC

Kritéria pro zařazení

1. Před zavedením jakýchkoli procesů souvisejících se studiem podepište písemný informovaný souhlas;
2. Věk ≥ 18 let a <75 let;
3. Očekávaná délka života přesahuje 3 měsíce;

4. Zkoušející potvrdil alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1.

   Měřitelná léze lokalizovaná v oblasti předchozí radiační terapie nebo po lokální léčbě může být vybrána jako cílová léze, pokud se potvrdí, že progredovala;

5. Podle International Lung Cancer Research Association a American Association for the Classification of Cancer Classification, 8. vydání TNM (Tumor Node Metastasis) staging rakoviny plic, histologicky nebo cytologicky potvrzeného lokálně pokročilého (IIIB/IIIC fáze), který nemůže být léčeni chirurgicky a nemohou podstoupit radikální souběžnou chemoradioterapii, Pacienti s metastatickým nebo recidivujícím (stadium IV) neskvamózním NSCLC;
6. Potvrzeno pro pacienty s cílenou terapií EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) nebo ALK (kináza anaplastického lymfomu) (dokumentární důkazy bez nádorových EGFR-senzitivních mutací a bez přeuspořádání genu ALK)
7. Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) má výkonnostní skóre 0 nebo 1;
8. nepodstoupili žádnou systematickou protinádorovou léčbu pokročilého onemocnění; Pacientka mohla dostávat adjuvantní chemoterapii, pokud dojde k relapsu onemocnění alespoň 6 měsíců po dokončení poslední dávky chemoterapie;
9. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10^9 /l, počet krevních destiček ≥100 × 10^9 /l, hemoglobin ≥9g/dl (bez krevní transfuze nebo erytropoetinu (EPO) do 7 dnů) Závislost);
10. Přiměřená funkce jater, definovaná jako hladiny celkového bilirubinu ≤ 1,5násobek normální horní hranice (ULN) a hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5násobek ULN u všech pacientů nebo u zaznamenaných jaterních pacientů s metastázami, AST a ALT hladiny ≤ 5krát ULN;
11. Adekvátní renální funkce, definovaná jako sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);
12. Koagulační funkce je adekvátní, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek normální horní hranice (ULN); pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, pokud se PT používá v antikoagulačních lécích v rozsahu;
13. Ženy ve fertilním věku by měly být negativní na těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před prvním podáním studovaného léku (den 1, den 1). Pokud jsou výsledky těhotenského testu z moči pozitivní nebo je nelze potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test.
14. Existuje-li riziko početí, je od pacientů mužského a ženského pohlaví požadováno, aby používali vysoce účinnou antikoncepci (tj. roční míra selhání nižší než 1 %) a pokračovali nejméně 180 dnů po ukončení zkušební léčby; Poznámka: Pokud je abstinence obvyklým životním stylem subjektu a preferovanou metodou antikoncepce, lze abstinenci přijmout jako metodu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. histologický NSCLC s dominancí skvamózních buněk; Smíšené typy buněk musí rozlišovat mezi dominantní buněčnou morfologií, a pokud jsou přítomny malé typy buněk, subjekt není způsobilý pro zařazení;
2. V současné době se účastní intervenčního klinického výzkumu nebo léčby nebo dostává jiné výzkumné léky nebo používá výzkumné zařízení během 4 týdnů před první dávkou;
3. Dříve dostávali následující terapie: léky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo proti jiné stimulační nebo synergické inhibici receptorů T buněk [např. CTLA-4 (cytotoxický T lymfocytární antigen-4), OX -40 (také nazývaný CD134, shluk diferenciace134), CD137] činidlo;
4. dostávali tradiční čínskou medicínu s protinádorovým účinkem nebo imunomodulační lék (thymosin, interferon, interleukin) do 2 týdnů před první dávkou nebo podstoupili velký chirurgický zákrok do 3 týdnů před první dávkou;
5. Plicní radiační terapie >30 Gy během 6 měsíců před první dávkou;
6. Dokončená paliativní radioterapie do 7 dnů před první dávkou;
7. klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce a peritoneální metastázy;
8. podstoupili transplantaci fyzického orgánu nebo krevního systému;
9. Existuje klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek/peritoneální výpotek;
10. je známo, že má závažné alergické reakce (≥ 3. stupně) na léčivé látky sintilimabu, pemetrexedu, cisplatiny, karboplatiny a nebo na kteroukoli pomocnou látku;
11. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. použitím chorobu modifikujících léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) během 2 let před první dávkou. Alternativní terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou léčbu;

12. Diagnóza imunodeficience nebo studie systémové terapie steroidy nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studie.

    Fyziologické dávky kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny;

13. plně se nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤1 nebo dosažení výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo alopecie);
14. Další maligní nádory byly diagnostikovány do 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálního kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ;
15. Aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo rakovinná meningitida. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, kteří zůstali klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů a nemají žádné nové nebo pokročilé mozkové metastázy, mohou být zařazeni a hormonální terapie přerušena 3 dny před prvním studovaným lékem. Pacienti se známými neléčenými asymptomatickými metastázami v mozku mohou být zařazeni, ale musí být prováděna pravidelná zobrazovací vyšetření mozku.
16. Existuje anamnéza (neinfekční) pneumonie vyžadující léčbu steroidy nebo přítomnost intersticiálního plicního onemocnění 1 rok před první dávkou;
17. Existují aktivní infekce, které vyžadují systémovou léčbu;
18. Subjekty, které nejsou schopny nebo ochotny dostávat suplementaci kyselinou listovou nebo vitaminem B12;
19. Jsou známy případy duševního onemocnění nebo zneužívání návykových látek, které mohou mít dopad na shodu s požadavky testu;
20. Je známa anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní HIV 1/2 protilátky).

21. Neléčená aktivní hepatitida B;

    Poznámka: Kontrolované (léčené) subjekty s hepatitidou B také splňují kritéria pro zařazení, pokud jsou splněna následující kritéria:

    Před první dávkou studovaného léku musí být podána alespoň 4 týdny antivirová terapie HBV (virus hepatitidy B) a virová zátěž HBV je <1000 kopií/ml (200 IU/ml). Subjekty, které dostávají terapii HBV a mají virovou zátěž <1000 kopií/ml (200 IU/ml), by měly dostávat antivirovou terapii po celou dobu trvání studie.

    U jedinců s anti-HBc (jádrový antigen hepatitidy B)(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) a virovou náloží HBV (-) není profylaktická léčba anti-HBV vyžadována, ale reaktivace viru je velmi blízko monitorováno;

22. Subjekty infikované aktivní HCV (virem hepatitidy C) (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-RNA nad spodní hranicí detekce);
23. Očkování živou vakcínou do 30 dnů před první dávkou (1. cyklus, 1. den); Poznámka: Inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce, injekční léky jsou povoleny; avšak živé atenuované vakcíny proti chřipce (jako je FluMist®) nejsou povoleny pro intranazální podávání;
24. V anamnéze může existovat onemocnění nebo důkazy onemocnění, léčba nebo laboratorní abnormality, které mohou narušovat plnou účast subjektu ve studii, nebo se výzkumník domnívá, že účast ve studii není v nejlepším zájmu subjektu, včetně dialýzy.