Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Otevřená studie fáze II ke stanovení bezpečnosti a účinnosti Tisagenlecleucelu u dětských pacientů s nehodgkinským lymfomem (BIANCA)

17. června 2024 aktualizováno: Novartis Pharmaceuticals

Fáze II, jednoramenná, multicentrická otevřená studie ke stanovení bezpečnosti a účinnosti Tisagenlecleucelu u pediatrických subjektů s relapsem nebo refrakterním zralým B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (NHL)

Účelem studie je posoudit účinnost a bezpečnost tisagenlecleucelu u dětí a dospívajících s relabujícím/refrakterním B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem (r/r B-NHL). U pediatrických pacientů, kteří mají r/r B-NHL, je míra přežití tristní, pouze ~ 20-50 % subjektů žije po 2 letech s celkovou mírou odpovědi (ORR) 20-30 % po konvenční záchranné chemoterapii.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tato studie je součástí schváleného plánu pediatrického vyšetřování (PIP). Návrh jednoramenné studie zahrnuje populaci r/r B-buněk NHL subjektů se špatnou prognózou, nedostatek schválených účinných terapií v tomto nastavení. Populace subjektů bude zahrnovat agresivní podtypy B-buněčného NHL a bude jim umožněno podstoupit „překlenovací terapii“ dle výběru zkoušejícího. podá se jedna dávka produktu tisagenlecleucel. Účinnost tisagenlecleucelu bude hodnocena prostřednictvím primárního koncového bodu celkové míry odpovědi (ORR), která zahrnuje úplnou odpověď (CR) a částečnou odpověď (PR), jak bylo stanoveno místním hodnocením. Posouzení bezpečnosti bude provedeno během dokončení studie.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

34

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Austrálie, 2031
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Austrálie, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Dánsko
      • Copenhagen, Dánsko, 2100
        • Novartis Investigative Site
  • Finsko
      • Helsinki, Finsko, 00029
        • Novartis Investigative Site
  • Francie
      • Paris, Francie, 75019
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif, Francie, 94800
        • Novartis Investigative Site
  • Holandsko
    • CS
      • Utrecht, CS, Holandsko, 3584
        • Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie
  • Itálie
    • MB
      • Monza, MB, Itálie, 20900
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Itálie, 00165
        • Novartis Investigative Site
  • Japonsko
    • Kyoto
      • Sakyō-ku, Kyoto, Japonsko, 606 8507
        • Kyoto University Hospital
    • Tokyo
      • Setagaya-ku, Tokyo, Japonsko, 157-8535
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Norsko
      • Oslo, Norsko, 0424
        • Novartis Investigative Site
  • Německo
      • Muenster, Německo, 48149
        • Novartis Investigative Site
  • Rakousko
      • Wien, Rakousko, A 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Spojené království
      • London, Spojené království, WC1N 1EH
        • Novartis Investigative Site
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
        • Childrens Hospital Los Angeles
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94143
        • UCSF Medical Center
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21231
        • Johns Hopkins Oncology Center ORA
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept.of DFCI
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center MSKCC (8)
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229-3039
        • Cinn Children Hosp Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • The Childrens Hospital of Philadelphia Drug Shipment
    • Texas
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center .
  • Španělsko
      • Madrid, Španělsko, 28046
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Španělsko, 08035
        • Novartis Investigative Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

Ne starší než 25 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Histologicky potvrzený pediatrický zralý B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (B-buněčný NHL) včetně následujících podtypů; Burkittův lymfom/ Burkittova leukémie (BL), difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL), lymfom šedé zóny (GZL) a folikulární lymfom (FL) Poznámka: Pacienti s B-buněčným NHL spojené s Nijmegen breakage syndromem budou povoleny.
  • Pacienti mladší 25 let a vážící v době screeningu alespoň 6 kg
  • Pacienti, u kterých došlo k relapsu po jedné nebo více předchozích terapiích (může zahrnovat alogenní a autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk) nebo jsou primárně refrakterní (nedosáhli CR nebo PR po první linii terapie)
  • Měřitelné onemocnění podle radiologických kritérií u všech pacientů v době screeningu. Pacienti s Burkittovou leukémií, kteří nesplňují radiologická kritéria, musí mít postižení kostní dřeně >25 % podle lokálního posouzení aspirátu kostní dřeně a/nebo biopsie.
  • Karnofsky (věk ≥16 let) nebo Lansky (věk <16 let) výkonnostní stav ≥60.

  • Přiměřená rezerva kostní dřeně bez transfuzí (transfuze > 2 týdny před laboratorním vyšetřením je povolena) definovaná jako:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1000/mm3
    2. Krevní destičky ≥50000//mm3
    3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl

  • Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

    1. sérový kreatinin (sCR) na základě pohlaví/věku takto: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) Věk Muž Žena

      1 až <2 roky 0,6 0,6 2 až <6 let 0,8 0,8 6 až <10 let 1,0 1,0 10 až <13 let 1,2 1,2 13 až <16 let 1,5 1,4

      ≥16 let 1,7 1,4

    2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤5násobek horní hranice normy (ULN) pro věk
    3. Celkový bilirubin <2 mg/dl (u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin <4 mg/dl)
    4. Přiměřená funkce plic

    i. Nasycení kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti ii. Žádná nebo mírná dušnost (≤ 1. stupeň)

  • Musí mít materiál pro leukaferézu z nemobilizovaných buněk přijatý k výrobě.

Kritéria vyloučení:

  • Předchozí genová terapie nebo upravená T buněčná terapie.
  • Předchozí léčba jakoukoli anti-CD19 terapií.
  • Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) <3 měsíce před screeningem a ≤4 měsíce před infuzí.
  • Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 2. až 4. stupně u pacientů, kteří dříve dostávali alogenní HSCT.
  • Předchozí diagnóza malignity jiná, než je indikace studie, a ne bez onemocnění po dobu 5 let.
  • Klinicky významná aktivní infekce potvrzená klinickými důkazy, zobrazováním nebo pozitivními laboratorními testy (např. hemokultury, PCR na DNA/RNA atd.)
  • Přítomnost aktivní hepatitidy B nebo C podle sérologického vyšetření.
  • Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).
  • Aktivní neurologické autoimunitní nebo zánětlivé poruchy nesouvisející s NHL B buněk (např.: Guillain-Barreův syndrom, amyotrofická laterální skleróza)
  • Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním.
  • Pacienti s B-buněčným NHL v souvislosti s lymfomy souvisejícími s potransplantačními lymfoproliferativními poruchami (PTLD).

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Tisagenlecleucel
Účastníci dostali jednou infuzi CAR-pozitivních životaschopných T buněk
Biologický: Tisagenlecleucel
Tisagenlecleucel byl podáván jednou infuzí jako intravenózní infuze v dávce buď 0,2 až 5 x 106 CAR-pozitivních životaschopných T buněk na kg tělesné hmotnosti pro subjekty ≤ 50 kg nebo 0,1 až 2,5 x 108 CAR-pozitivních životaschopných T buněk pro subjekty > 50 kg .
Ostatní jména:
  • CTL019
Lék: lymfodepleční chemoterapie
Před infuzí tisagenlecleucelu prodělal každý subjekt lymfodepleci doporučeným fludarabinem a cyklofosfamidem (pokud to není pro subjekt kontraindikováno)
Lék: Překlenovací terapie
Fáze před léčbou by také mohla zahrnovat překlenovací terapii dle výběru zkoušejícího

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celková míra odezvy (ORR) stanovená místním vyšetřovatelem
Časové okno: 6 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu
Celková míra odpovědi (ORR) je definována jako procento subjektů s nejlepší celkovou odpovědí na onemocnění s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR), kde nejlepší celková odpověď na onemocnění je definována jako nejlepší odpověď na onemocnění zaznamenaná po infuzi tisagenlecleucelu do progrese onemocnění nebo zahájení nové protinádorové léčby, podle toho, co nastane dříve.
6 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: 28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Doba trvání odpovědi (DOR) je definována jako doba od data první dokumentované reakce onemocnění (CR nebo PR), jak bylo stanoveno hodnocením místního zkoušejícího, do data první zdokumentované progrese nebo úmrtí v důsledku základní rakoviny.
28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Přežití bez událostí (EFS)
Časové okno: 28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Přežití bez příznaků (EFS) je definováno jako doba od data první infuze tisagenlecleucelu do nejčasnějšího data úmrtí z jakékoli příčiny, progrese onemocnění podle hodnocení místního výzkumníka nebo zahájení nové protinádorové léčby základního nádoru, s výjimkou transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Relapse Free Survival (RFS)
Časové okno: 28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Přežití bez relapsu (RFS) je definováno jako doba od data první dokumentované reakce onemocnění (CR nebo PR), jak bylo stanoveno hodnocením místního zkoušejícího, do data první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce

Přežití bez progrese (PFS) je definováno jako doba od data první infuze tisagenlecleucelu do data první zdokumentované progrese onemocnění, jak bylo stanoveno místními zkoušejícími, nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Progrese je definována pomocí mezinárodních non-Hodgkinových kritérií odpovědi na lymfom. Pro odezvu na základě PET je progresivní onemocnění definováno jako 4 nebo 5 na 5bodové škále se zvýšeným vychytáváním ve srovnání s nadirem nebo novými FDG-avidními ložisky konzistentními s lymfomem. Pro odezvu na základě CT/MRI je progresivní onemocnění definováno jako 25% zvýšení SPD (součet součinů dvou největších kolmých průměrů) indexových lézí nebo jednoznačná progrese buď neindexových lézí nebo sleziny. Jakékoli nové onemocnění, které lze připsat lymfomu, by také představovalo progresivní onemocnění.
28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Celkové přežití (OS) je definováno jako doba od data první infuze tisagenlecleucelu do data úmrtí z jakékoli příčiny.
28. den po infuzi, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc a poté každoročně až do 48. měsíce
Parametr buněčné kinetiky: Cmax
Časové okno: 4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Maximální (vrcholová) hladina transgenu (kopie/μg) pozorovaná v periferní krvi nebo jiné tělesné tekutině po podání jedné dávky měřená pomocí qPCR. Farmakokinetika tisagenlecleucel byla založena na hladinách transgenu chimérického antigenního receptoru (CAR) v periferní krvi, jak bylo zjištěno pomocí qPCR, pokud není uvedeno jinak. Farmakokinetika tisagenlecleucel byla založena na hladinách transgenu chimérického antigenního receptoru (CAR) v periferní krvi, jak bylo zjištěno pomocí qPCR, pokud není uvedeno jinak.
4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Parametr buněčné kinetiky: Tmax
Časové okno: 4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Doba k dosažení maximální (vrcholové) hladiny transgenu (dny) v periferní krvi nebo jiné tělesné tekutině po podání jedné dávky. Farmakokinetika tisagenlecleucel byla založena na hladinách transgenu chimérického antigenního receptoru (CAR) v periferní krvi, jak bylo zjištěno pomocí qPCR, pokud není uvedeno jinak.
4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Parametr buněčné kinetiky: AUC0-28d
Časové okno: 0 až 28 dní
Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) z časového průběhu hladin transgenu v periferní krvi po infuzi tisagenlecleucelu (dny*kopie/μg), ode dne infuze do dne 28. D28 označuje časový bod pro definici populací respondérů. Farmakokinetika tisagenlecleucel byla založena na hladinách transgenu chimérického antigenního receptoru (CAR) v periferní krvi, jak bylo zjištěno pomocí qPCR, pokud není uvedeno jinak.
0 až 28 dní
Parametr buněčné kinetiky: Clast
Časové okno: 4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Poslední pozorovaná kvantifikovatelná hladina transgenu v periferní krvi. Farmakokinetika tisagenlecleucel byla založena na hladinách transgenu chimérického antigenního receptoru (CAR) v periferní krvi, jak bylo zjištěno pomocí qPCR, pokud není uvedeno jinak.
4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Parametr buněčné kinetiky: Tlast
Časové okno: 4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Čas poslední pozorované kvantifikovatelné hladiny transgenu v periferní krvi. Farmakokinetika tisagenlecleucel byla založena na hladinách transgenu chimérického antigenního receptoru (CAR) v periferní krvi, jak bylo zjištěno pomocí qPCR, pokud není uvedeno jinak.
4. den po infuzi, 7. den, 11. den, 14. den, 21. den, 28. den, 3. měsíc, 6. měsíc, 9. měsíc, 12. měsíc, 18. měsíc, 24. měsíc, a poté každoročně až do 48. měsíce
Úrovně již existující a léčbou indukované humorální imunogenicity a buněčné imunogenicity proti Tisagenlecleucel Buněčná kinetika, bezpečnost a účinnost
Časové okno: Do progrese onemocnění nebo do dokončení studie až 4 roky
Test humorální imunogenicity měří titry protilátek specifických pro tisagenlecleucel před a po infuzi průtokovou cytometrií. Subjekt byl definován jako pozitivní na protilátky anti-mCAR19 indukované nebo zesílené léčbou tisagenlecleucel pouze tehdy, když byla střední intenzita fluorescence protilátky anti-mCAR19 kdykoli po infuzi alespoň 2,28krát vyšší (u vzorků analyzovaných v nebo před 5. -květen 2021) nebo 2,38krát vyšší (u vzorků analyzovaných dne 6. května 2021 nebo později) než hladiny před infuzí u účastníků, jejichž výchozí stav byl pozitivní (posílený) nebo pokud byl výchozí stav negativní, ale jakýkoli po výchozím stavu interpretace byla pozitivní (indukovaná).
Do progrese onemocnění nebo do dokončení studie až 4 roky
Procento účastníků, kteří po infuzi Tisagenlecleucelu přistoupili k transplantaci kmenových buněk (SCT)
Časové okno: Po ukončení studia až 4 roky
Tito účastníci přistoupili k transplantaci kdykoli po terapii tisagenlecleucelem až do konce studie (EOS).
Po ukončení studia až 4 roky
Maximální pozitivní prediktivní hodnota (PPV)
Časové okno: Po ukončení studia až 4 roky
Retrospektivní hodnocení potenciálních prediktivních modelů syndromu uvolnění cytokinů (CRS) s ohledem také na data z jiných studií CTL019. Pozitivní prediktivní hodnota (PVV) je procento účastníků, kteří skutečně měli závažný CRS, ze všech případů, kde predikční model předpovídá, že se závažný CRS vyskytne. Maximální PPV je nejvyšší hodnota dosažená napříč všemi potenciálními prediktivními modely CRS.
Po ukončení studia až 4 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Novartis Pharmaceuticals

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

15. února 2019

Primární dokončení (Aktuální)

27. července 2021

Dokončení studie (Aktuální)

26. dubna 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

13. července 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

25. července 2018

První zveřejněno (Aktuální)

1. srpna 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

20. června 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. června 2024

Naposledy ověřeno

1. června 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CCTL019C2202
  • 2017-005019-15 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Společnost Novartis se zavázala sdílet s kvalifikovanými externími výzkumníky, přístup k údajům na úrovni pacientů a podpůrné klinické dokumenty z vhodných studií. Tyto žádosti posuzuje a schvaluje nezávislá odborná komise na základě vědeckých zásluh. Všechny poskytnuté údaje jsou anonymizovány, aby bylo respektováno soukromí pacientů, kteří se zúčastnili studie v souladu s platnými zákony a předpisy.

Tyto zkušební údaje jsou v současné době k dispozici podle procesu popsaného na www.clinicalstudydatarequest.com.

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit