EPITHINK: Epigenetická medikamentózní léčba a terapeutická imunoterapie s NKR-2 (EPITHINK)

1. Pacient musí podepsat písemný ICF a musí souhlasit s tím, že po období léčby a období následné léčby bude muset být sledován z důvodu dlouhodobého bezpečnostního sledování (LTSFU) po dobu až 15 let po zápisu.
2. Způsobilí jsou muži i ženy všech ras a etnických skupin.
3. Pacientovi musí být v době podpisu ICF ≥ 18 let.
4. Pacient musí být bez předchozí léčby s potvrzenou diagnózou buď:

4.a. WHO potvrzená de novo nebo sekundární akutní myeloidní leukémie (AML) s cytogenetikou se středním nebo nepříznivým rizikem. Poznámka: Pacienti s AML M3 jsou vyloučeni. nebo 4.b. WHO potvrzený myelodysplastický syndrom (MDS) s kritérii Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (R-IPSS) [97] pro onemocnění se středním, vysokým rizikem nebo velmi vysokým rizikem (vysokého stupně) nebo refrakterní anémii s nadbytkem blastů (RAEB-1 a RAEB-2).

5. Pacient není vhodný pro intenzivní indukční chemoterapii. Poznámka: Pacient je definován jako nezpůsobilý pro intenzivní indukční chemoterapii na základě zkoušejícího hodnocení věku, stavu výkonnosti ECOG, komorbidit, regionálních doporučení nebo institucionální praxe nebo všech těchto.

6. Počet bílých krvinek by měl být <15x109 buněk/l před 1. infuzí NKR-2. Poznámka: K dosažení této koncentrace je povoleno použití hydroxymočoviny (až do C1-D10) (viz část 6.4).

7. Absolutní počet blastů v kostní dřeni by měl být > 5 %. 8. Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Poznámka: Pacient s anémií vedoucí k výkonnostnímu stavu ECOG 3 je také způsobilý.

9. Pacient musí mít adekvátní jaterní a renální funkce popsané v tabulce 1, jak je hodnoceno standardními laboratorními kritérii (s LLN/ULN je dolní/horní hranice normy): Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl Vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 x ULN nebo ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, závislostí na hemolýze nebo transfuzi ALT ≤ 3 x ULN AST ≤ 3 x ULN ALT: alaninaminotransferáza; AST: aspartátaminotransferáza; ULN: horní hranice normálu 10. Pacient musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 40 %, jak je stanoveno echokardiografií nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

11. Pacient musí mít dobrou plicní funkci s nuceným výdechovým objemem v první sekundě (FEV-1)/Forced vitální kapacitou (FVC) ≥ 0,7 s FEV-1 ≥ 50 % předpovězenou na základě spirometrie provedené na začátku (viz část 7.2.7), pokud nesouvisí s onemocněním AML/MDS podle posouzení zkoušejícího.

12. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce před, během a nejméně 2 měsíce po posledním podání studijní léčby.

Poznámky: Adekvátní antikoncepce je definována jako metody antikoncepce, které samostatně nebo v kombinaci vedou k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně. Patří mezi ně zavedené používání orálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce; umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému; mužská sterilizace, skutečná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta). Do studie mohou být zařazeny ženy, které neplodí děti. Neplodnost je definována jako důsledek hysterektomie, ovariektomie nebo postmenopauzy.

13. Pacient musí být podle názoru zkoušejícího schopen dodržet plán studijní návštěvy a všechny postupy studie popsané v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení

Pacienti nemusí být zařazeni do studie, pokud je splněno jedno nebo více z následujících kritérií:

1. Pacienti s potvrzeným nebo v anamnéze nádorovým postižením centrálního nervového systému (CNS).

2. Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli předchozí terapii AML/MDS (zkušební agent nebo ne).

   Poznámka: Pacienti jsou oprávněni dostávat hydroxymočovinu podle specifických podmínek, jak je podrobně popsáno v části 6.4.

3. Pacienti, kteří plánují podat, současně dostávají nebo dostali jakoukoli hodnocenou látku během 3 týdnů před plánovaným dnem první aplikace NKR-2.
4. Pacienti, kteří užívají systémová imunosupresiva, pokud nejsou specifické případy schváleny protokolem (viz bod 6.4).
5. Přítomnost jakéhokoli zavedeného katétru nebo drénu (např. perkutánní nefrostomická trubice, zavedený foleyův katétr, žlučový drén nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr) může být přípustná, pokud nemají infekci spojenou s katétrem, kterou nelze odstranit antibiotiky. Jsou povoleny rezervoáry Ommaya a vyhrazené centrální žilní přístupové katetry, jako je Port-a-Cath, periferně zaváděný centrální katetr nebo Hickmanův katetr.
6. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci během 4 týdnů před plánovaným dnem pro první podání NKR-2. Poznámka: Umístění zařízení pro cévní vstup je povoleno do 10 dnů před plánovaným dnem první aplikace NKR-2.
7. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu ≤ 6 týdnů před každým podáním NKR-2.
8. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním nebo závažnou nekontrolovanou zdravotní poruchou včetně, ale bez omezení na důkazy aktivní pneumonitidy při screeningovém zobrazení hrudníku, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie v anamnéze (nebo prokázané po elektrokardiogramu plánovaném při screeningu) a/nebo výrazné poruchy elektrického převodního systému srdce nebo významné tromboembolické příhody.

9. Pacienti s významnou poruchou koagulace nebo léčení deriváty warfarinu nebo heparinem.

   Poznámka: Způsobilí jsou pacienti, kteří dostávají systémové individuální dávky nízkomolekulárního heparinu mimo 24 hodin před každým podáním NKR-2.

10. Pacienti, kteří mají aktivní infekce, včetně, ale bez omezení, virových, bakteriálních nebo plísňových infekcí vyžadujících použití antibiotik/antivirotik/antimykotické léčby (profylaxe je přijatelná).
11. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní nebo mají pozitivní screening na hepatitidu B (HBsAg pozitivní) nebo C (anti-HCV pozitivní).
12. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní nebo mají pozitivní screening na virus lidské imunodeficience (HIV).
13. Pacienti s rodinnou anamnézou vrozené nebo dědičné imunodeficience.
14. Pacienti s anamnézou alergických reakcí nebo přecitlivělosti připisovaných lidskému sérovému albuminu, Plasma-lyte A.
15. Pacienti s anamnézou idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy a/nebo aktivní nebo akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
16. Pacienti na doplňkovém domácím kyslíku.
17. Pacienti s anamnézou jakéhokoli autoimunitního onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, zánětlivého onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), systémové progresivní sklerózy (sklerodermie), systémového lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitidy (např. Wegenerova granulomatóza), CNS nebo motorické neuropatie považovány za autoimunitní (např. Guillain-Barreův syndrom a myasthenia gravis, roztroušená skleróza). Pacienti s Gravesovou chorobou a vitiligem budou povoleni.

18. Pacienti s anamnézou jiné malignity než té, která byla hodnocena v této studii, s výjimkou následujících okolností:

    • Pacienti s malignitou v anamnéze, kteří byli adekvátně léčeni a byli bez onemocnění po dobu alespoň 1 roku, a
    • Pacienti s adekvátně léčenými aktivními neinvazivními rakovinami (jako je nemelanomatózní rakovina kůže nebo in situ rakovina močového měchýře, děložního čípku a prsu).
19. Pacienti s psychiatrickou/sociální situací nebo návykovými poruchami, které mohou ohrozit schopnost pacientů dát informovaný souhlas nebo dodržovat postupy studie.