EPITHINK: trattamento farmacologico epigenetico e immunoterapia terapeutica con NKR-2 (EPITHINK)

1. Il paziente deve aver firmato l'ICF scritto e deve accettare che, oltre il periodo di trattamento e il periodo di follow-up del trattamento, dovrà essere monitorato per un follow-up di sicurezza a lungo termine (LTSFU) fino a 15 anni dall'immatricolazione.
2. Sono ammessi sia uomini che donne di tutte le razze ed etnie.
3. Il paziente deve avere ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
4. Il paziente deve essere naïve al trattamento con una diagnosi confermata di:

4.a. De novo confermato dall'OMS o leucemia mieloide acuta secondaria (AML) con citogenetica a rischio intermedio o avverso. Nota: i pazienti con AML M3 sono esclusi. o 4.b. Sindrome mielodisplastica (MDS) confermata dall'OMS con criteri Revised International Prognostic Scoring System (R-IPSS) [97] per malattia a rischio intermedio, ad alto rischio o ad altissimo rischio (alto grado) o anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB-1 e RAEB-2).

5. Il paziente non è idoneo per la chemioterapia di induzione intensiva. Nota: il paziente è definito come non idoneo per la chemioterapia di induzione intensiva sulla base della valutazione dell'età, del performance status ECOG, delle comorbilità, delle linee guida regionali o della pratica istituzionale da parte dello sperimentatore, o di tutti questi fattori.

6. La conta leucocitaria deve essere <15x109 cellule/L prima della prima infusione di NKR-2. Nota: per raggiungere questa concentrazione è consentito l'uso di idrossiurea (fino a C1-D10) (vedere paragrafo 6.4).

7. La conta assoluta dei blasti midollari deve essere > 5%. 8. Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2. Nota: è idoneo anche il paziente con anemia che risulta in un performance status ECOG 3.

9. Il paziente deve avere le funzioni epatiche e renali adeguate descritte nella Tabella 1, come valutato dai criteri di laboratorio standard (con LLN/ULN che rappresentano il limite inferiore/superiore del normale, rispettivamente): Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL Clearance della creatinina calcolata > 60 ml/min Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 x ULN o ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con ben documentata sindrome di Gilbert, emolisi o dipendenza da trasfusioni ALT ≤ 3 x ULN AST ≤ 3 x ULN ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore del normale 10. Il paziente deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%, come determinato dall'ecocardiografia o da una scansione con acquisizione multigated (MUGA).

11. Il paziente deve avere una buona funzione polmonare con un volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV-1)/capacità vitale forzata (FVC) ≥ 0,7 con FEV-1 ≥ 50% del predetto come determinato dalla spirometria eseguita al basale (vedere la Sezione 7.2.7), a meno che non sia correlato alla malattia AML/MDS secondo il giudizio dello sperimentatore.

12. Le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire all'uso di una contraccezione efficace prima, durante e per almeno 2 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

Note: una contraccezione adeguata è definita come metodi di controllo delle nascite che, da soli o in combinazione, determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. Questi includono l'uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino; sterilizzazione maschile, vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). Possono essere arruolate nello studio donne in età fertile. Il potenziale non fertile è definito come conseguenza di isterectomia, ovariectomia o post-menopausa.

13. Il paziente deve, secondo l'opinione dello Sperimentatore, essere in grado di aderire al programma delle visite dello studio e a tutte le procedure dello studio descritte in questo protocollo.

Criteri di esclusione

I pazienti potrebbero non essere inclusi nello studio se uno o più dei seguenti criteri sono soddisfatti:

1. Pazienti con coinvolgimento tumorale confermato o anamnestico nel sistema nervoso centrale (SNC).

2. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia AML/MDS (agente sperimentale o meno).

   Nota: i pazienti sono autorizzati a ricevere idrossiurea in base a condizioni specifiche come dettagliato nella Sezione 6.4.

3. Pazienti che devono ricevere, ricevere contemporaneamente o hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale entro 3 settimane prima del giorno pianificato per la prima somministrazione di NKR-2.
4. Pazienti che sono in trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, a meno che casi specifici non siano autorizzati dal protocollo (vedere paragrafo 6.4).
5. La presenza di qualsiasi catetere o drenaggio a permanenza (ad esempio, tubo per nefrostomia percutanea, catetere di Foley a permanenza, drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale/pericardico) può essere consentita a meno che non abbiano un'infezione associata al catetere che non può essere risolta con antibiotici. Sono consentiti serbatoi Ommaya e cateteri dedicati per l'accesso venoso centrale come Port-a-Cath, catetere centrale inserito perifericamente o catetere Hickman.
6. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del giorno pianificato per la prima somministrazione di NKR-2. Nota: il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare è autorizzato fino a 10 giorni prima del giorno pianificato per la prima somministrazione di NKR-2.
7. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo ≤ 6 settimane prima di ciascuna somministrazione di NKR-2.
8. Pazienti con malattia intercorrente non controllata o grave disturbo medico non controllato inclusi, ma non limitati a, evidenza di polmonite attiva all'imaging toracico di screening, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, anamnesi di aritmia cardiaca (o evidenziata dopo l'elettrocardiogramma pianificato allo screening) e/o disturbi pronunciati del sistema di conduzione elettrica del cuore o eventi tromboembolici significativi.

9. Pazienti con disturbi significativi della coagulazione o in trattamento con derivati ​​del warfarin o eparina.

   Nota: i pazienti che ricevono dosi sistemiche individuali di eparina a basso peso molecolare al di fuori delle 24 ore precedenti a ciascuna somministrazione di NKR-2 sono idonei.

10. Pazienti con infezioni attive incluse, ma non limitate a, infezioni virali, batteriche o fungine che richiedono l'uso di antibiotici/antivirali/trattamento antimicotico (la profilassi è accettabile).
11. Pazienti noti per essere positivi o sottoposti a screening per l'epatite B (positivi per HBsAg) o C (positivi per anti-HCV).
12. Pazienti noti per essere positivi o sottoposti a screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Pazienti con una storia familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria.
14. Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite all'albumina sierica umana, Plasma-lyte A.
15. Pazienti con una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica e/o esacerbazione attiva o acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
16. Pazienti in ossigeno domiciliare supplementare.
17. Pazienti con una storia di qualsiasi malattia autoimmune inclusa, ma non limitata a, malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune (ad es. granulomatosi di Wegener), SNC o neuropatia motoria considerato di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barre e miastenia grave, sclerosi multipla). Saranno ammessi i pazienti con malattia di Graves e vitiligine.

18. Pazienti con una storia di un tumore maligno diverso da quello valutato in questo studio, ad eccezione delle seguenti circostanze:

    • Pazienti con una storia di neoplasia che sono stati adeguatamente trattati e sono liberi da malattia da almeno 1 anno, e
    • Pazienti con tumori attivi non invasivi adeguatamente trattati (come tumori della pelle non melanomatosi o tumori della vescica, del collo dell'utero e della mammella in situ).
19. Pazienti con situazioni psichiatriche/sociali o disturbi di dipendenza che possono compromettere la capacità dei pazienti di dare il consenso informato o di rispettare le procedure dello studio.