EPITHINK: Tratamento medicamentoso epigenético e imunoterapia terapêutica com NKR-2 (EPITHINK)

1. O paciente deve ter assinado o TCLE por escrito e deve aceitar que, além do período de tratamento e do período de acompanhamento do tratamento, ele/ela terá que ser monitorado para um Acompanhamento de Segurança de Longo Prazo (LTSFU) por até 15 anos após a matrícula.
2. Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis.
3. O paciente deve ter ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
4. O paciente deve ser virgem de tratamento com um diagnóstico confirmado de:

4.a. Leucemia mielóide aguda (LMA) de novo ou secundária confirmada pela OMS com citogenética de risco intermediário ou adverso. Nota: Pacientes com AML M3 são excluídos. ou 4.b. Síndrome mielodisplásica (SMD) confirmada pela OMS com critérios do Sistema de Pontuação Prognóstica Internacional Revisado (R-IPSS) [97] para doença de risco intermediário, alto ou muito alto (alto grau) ou anemia refratária com excesso de blastos (RAEB-1 e RAEB-2).

5. O paciente não é elegível para quimioterapia de indução intensiva. Observação: O paciente é definido como não elegível para quimioterapia de indução intensiva com base na avaliação do investigador quanto à idade, status de desempenho ECOG, comorbidades, diretrizes regionais ou prática institucional, ou todos esses.

6. A contagem de glóbulos brancos deve ser <15x109 células/L antes da 1ª infusão de NKR-2. Nota: O uso de hidroxiureia (até C1-D10) é permitido para atingir esta concentração (ver Seção 6.4).

7. A contagem absoluta de blastos na medula óssea deve ser > 5%. 8. O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Observação: Paciente com anemia resultando em um status de desempenho do ECOG 3 também é elegível.

9. O paciente deve ter funções hepáticas e renais adequadas descritas na Tabela 1, conforme avaliado por critérios laboratoriais padrão (com LIN/LSN sendo o limite inferior/superior do normal, respectivamente): Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL Depuração de creatinina calculada > 60 ml/min Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x LSN Ou ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada, hemólise ou dependência de transfusão ALT ≤ 3 x LSN AST ≤ 3 x LSN ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior do normal 10. O paciente deve ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de ≥ 40%, conforme determinado por ecocardiografia ou uma varredura de aquisição multigatada (MUGA).

11. O paciente deve ter uma boa função pulmonar com um Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (FEV-1)/Capacidade Vital Forçada (FVC) ≥ 0,7 com FEV-1 ≥ 50% previsto conforme determinado pela espirometria realizada na linha de base (consulte a Seção 7.2.7), a menos que relacionado à doença AML/MDS conforme julgado pelo Investigador.

12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes antes, durante e por pelo menos 2 meses após a administração do último tratamento do estudo.

Notas: A contracepção adequada é definida como métodos de controle de natalidade que, sozinhos ou em combinação, resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta. Estes incluem o uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino; esterilização masculina, abstinência verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente). Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas no estudo. O potencial de não engravidar é definido como consequência de histerectomia, ovariectomia ou pós-menopausa.

13. O paciente deve, na opinião do investigador, ser capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e a todos os procedimentos do estudo descritos neste protocolo.

Critério de exclusão

Os pacientes podem não ser incluídos no estudo se um ou mais dos seguintes critérios forem atendidos:

1. Pacientes com envolvimento confirmado ou histórico de tumor no sistema nervoso central (SNC).

2. Pacientes que receberam qualquer terapia AML/MDS anterior (agente experimental ou não).

   Observação: os pacientes estão autorizados a receber hidroxiureia de acordo com condições específicas, conforme detalhado na Seção 6.4.

3. Pacientes que planejam receber, recebem simultaneamente ou receberam qualquer agente experimental dentro de 3 semanas antes do dia planejado para a primeira administração de NKR-2.
4. Pacientes sob uso de imunossupressores sistêmicos, exceto casos específicos autorizados pelo protocolo (ver Seção 6.4).
5. A presença de qualquer cateter ou dreno permanente (por exemplo, tubo de nefrostomia percutâneo, cateter interno de foley, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico) pode ser permitida, a menos que tenham uma infecção associada ao cateter que não pode ser eliminada com antibióticos. São permitidos reservatórios Ommaya e cateteres dedicados de acesso venoso central, como Port-a-Cath, cateter central de inserção periférica ou cateter Hickman.
6. Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte até 4 semanas antes do dia planejado para a primeira administração de NKR-2. Nota: A colocação do dispositivo de acesso vascular está autorizada até 10 dias antes do dia previsto para a primeira administração de NKR-2.
7. Pacientes que receberam uma vacina viva ≤ 6 semanas antes de cada administração de NKR-2.
8. Pacientes com doença intercorrente não controlada ou distúrbio médico grave não controlado, incluindo, entre outros, evidência de pneumonite ativa na triagem de imagem do tórax, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de arritmia cardíaca (ou evidenciada após o eletrocardiograma planejado na triagem) e/ou distúrbios pronunciados do sistema de condução elétrica do coração ou eventos tromboembólicos significativos.

9. Pacientes com distúrbios significativos da coagulação ou recebendo tratamento com derivados da varfarina ou heparina.

   Nota: Os pacientes que recebem doses sistêmicas individuais de heparina de baixo peso molecular fora de 24 horas antes de cada administração de NKR-2 são elegíveis.

10. Pacientes com infecções ativas, incluindo, entre outras, infecções virais, bacterianas ou fúngicas que necessitem de tratamento com antibióticos/antivirais/antifúngicos (a profilaxia é aceitável).
11. Pacientes sabidamente positivos ou com triagem positiva para hepatite B (HBsAg positivo) ou C (anti-HCV positivo).
12. Pacientes sabidamente positivos ou com triagem positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. Pacientes com história familiar de imunodeficiência congênita ou hereditária.
14. Pacientes com histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída à albumina sérica humana, Plasma-lyte A.
15. Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática e/ou exacerbação ativa ou aguda de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
16. Pacientes em uso de oxigênio domiciliar suplementar.
17. Pacientes com histórico de qualquer doença autoimune, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener), SNC ou neuropatia motora considerados de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e miastenia gravis, esclerose múltipla). Pacientes com doença de Graves e vitiligo serão permitidos.

18. Pacientes com história de neoplasia diferente da avaliada neste estudo, exceto nas seguintes circunstâncias:

    • Pacientes com história de malignidade que foram adequadamente tratados e livres de doença por pelo menos 1 ano, e
    • Pacientes com cânceres ativos não invasivos tratados adequadamente (como câncer de pele não melanomatoso ou câncer in situ de bexiga, colo do útero e de mama).
19. Pacientes com situações psiquiátricas/sociais ou transtornos de dependência que possam comprometer a capacidade dos pacientes de dar consentimento informado ou de cumprir os procedimentos do estudo.