EPITHINK: Epigenetisk lægemiddelbehandling og terapeutisk immunterapi med NKR-2 (EPITHINK)

1. Patienten skal have underskrevet den skriftlige ICF og skal acceptere, at han/hun ud over behandlingsperioden og behandlingsopfølgningsperioden skal overvåges for en langsigtet sikkerhedsopfølgning (LTSFU) i op til 15 år efter indskrivning.
2. Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede.
3. Patienten skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
4. Patienten skal være behandlingsnaiv med en bekræftet diagnose af enten:

4.a. WHO-bekræftet de novo eller sekundær akut myeloid leukæmi (AML) med mellem- eller negativ-risiko cytogenetik. Bemærk: Patient med AML M3 er udelukket. eller 4.b. WHO-bekræftet myelodysplastisk syndrom (MDS) med Revised International Prognostic Scoring System (R-IPSS) kriterier [97] for mellemliggende, høj-risiko eller meget høj-risiko (højgradig) sygdom eller refraktær anæmi med overskydende blaster (RAEB-1) og RAEB-2).

5. Patienten er ikke berettiget til intensiv induktionskemoterapi. Bemærk: Patienten er defineret som ikke berettiget til intensiv induktionskemoterapi på baggrund af Investigators vurdering af alder, ECOG præstationsstatus, komorbiditeter, regionale retningslinjer eller institutionel praksis eller alle disse.

6. Antallet af hvide blodlegemer skal være <15x109 celler/L før 1. infusion af NKR-2. Bemærk: Brug af hydroxyurinstof (op til C1-D10) er tilladt for at opnå denne koncentration (se afsnit 6.4).

7. Det absolutte antal knoglemarvsblaster skal være > 5 %. 8. Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2. Bemærk: Patient med anæmi, der resulterer i en ECOG præstationsstatus 3, er også berettiget.

9. Patienten skal have tilstrækkelige lever- og nyrefunktioner beskrevet i tabel 1, vurderet ud fra standard laboratoriekriterier (hvor LLN/ULN er henholdsvis den nedre/øvre grænse for normal): Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL Beregnet kreatininclearance > 60 ml/min Total serumbilirubin ≤ 2,0 x ULN Eller ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, hæmolyse eller transfusionsafhængighed ALT ≤ 3 x ULN AST ≤ 3 x ULN ALT: aminotransferase alanin ALT; AST: aspartataminotransferase; ULN: øvre grænse for normal 10. Patienten skal have en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 40 %, som bestemt ved ekkokardiografi eller en multigated acquisition (MUGA) scanning.

11. Patienten skal have en god lungefunktion med en forceret udåndingsvolumen i det første sekund (FEV-1)/Forced Vital Capacity (FVC) ≥ 0,7 med FEV-1 ≥ 50 % forudsagt som bestemt af spirometrien udført ved baseline (se pkt. 7.2.7), medmindre det er relateret til AML/MDS-sygdommen som vurderet af investigator.

12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention før, under og i mindst 2 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.

Bemærkninger: Tilstrækkelig prævention er defineret som præventionsmetoder, der, alene eller i kombination, resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt. Disse omfatter etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder; placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system; mandlig sterilisering, ægte afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil). Kvinder i ikke-fertil alder kan blive optaget i undersøgelsen. Ikke-fertilitet defineres som konsekvensen af ​​hysterektomi, ovariektomi eller postmenopause.

13. Patienten skal efter investigators mening være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og alle undersøgelsesprocedurer beskrevet i denne protokol.

Eksklusionskriterier

Patienterne kan ikke indgå i undersøgelsen, hvis et eller flere af følgende kriterier er opfyldt:

1. Patienter med bekræftet eller historie med tumorinvolvering i centralnervesystemet (CNS).

2. Patienter, der tidligere har modtaget AML/MDS-behandling (undersøgelsesmiddel eller ej).

   Bemærk: Patienter har tilladelse til at modtage hydroxyurinstof i henhold til specifikke forhold som beskrevet i afsnit 6.4.

3. Patienter, der er planlagt til at modtage, samtidig modtage eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for 3 uger før den planlagte dag for den første NKR-2-administration.
4. Patienter, der er under systemiske immunsuppressive lægemidler, medmindre specifikke tilfælde er godkendt i henhold til protokol (se afsnit 6.4).
5. Tilstedeværelse af ethvert indlagt kateter eller dræn (f.eks. perkutan nefrostomitube, indlagt foleykateter, galdedræn eller pleura/peritonealt/pericardial kateter) kan være tilladt, medmindre de har en kateterassocieret infektion, som ikke kan fjernes med antibiotika. Ommaya-reservoirer og dedikerede katetre med central veneadgang, såsom et Port-a-Cath, perifert indsat centralt kateter eller Hickman-kateter er tilladt.
6. Patienter, der gennemgik en større operation inden for 4 uger før den planlagte dag for den første NKR-2 administration. Bemærk: Placering af vaskulær adgangsanordning er tilladt indtil 10 dage før den planlagte dag for den første NKR-2 administration.
7. Patienter, der har modtaget en levende vaccine ≤ 6 uger før hver NKR-2-administration.
8. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom eller alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, herunder, men ikke begrænset til tegn på aktiv pneumonitis ved screening af brystbilleddannelse, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (eller påvist efter elektrokardiogrammet planlagt ved screeningen) og/eller udtalte forstyrrelser i hjertets elektriske ledningssystem eller betydelige tromboemboliske hændelser.

9. Patienter med signifikant koagulationsforstyrrelse eller i behandling med warfarinderivater eller heparin.

   Bemærk: Patienter, der modtager systemiske individuelle doser af lavmolekylært heparin uden for 24 timer før hver NKR-2-administration, er kvalificerede.

10. Patienter, der har aktive infektioner, herunder, men ikke begrænset til, virale, bakterielle eller svampeinfektioner, der nødvendiggør brug af antibiotika/antivirale midler/svampemidler (profylakse er acceptabel).
11. Patienter, der vides at være positive eller screenet positive for hepatitis B (HBsAg-positiv) eller C (anti-HCV-positiv).
12. Patienter, der er kendt for at være positive eller screenet positive for human immundefektvirus (HIV).
13. Patienter med en familiehistorie med medfødt eller arvelig immundefekt.
14. Patienter med en historie med allergiske reaktioner eller overfølsomhed tilskrevet humant serumalbumin, Plasma-lyt A.
15. Patienter med en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk pneumonitis og/eller aktiv eller akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).
16. Patienter på supplerende hjemmeilt.
17. Patienter med en historie med en hvilken som helst autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose), CNS eller motorisk neuropati anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multipel sklerose). Patienter med Graves sygdom og vitiligo vil blive tilladt.

18. Patienter med en historie med en anden malignitet end den, der blev evalueret i denne undersøgelse, med undtagelse af følgende omstændigheder:

    • Patienter med en anamnese med malignitet, som er blevet tilstrækkeligt behandlet og har været sygdomsfri i mindst 1 år, og
    • Patienter med tilstrækkeligt behandlede aktive ikke-invasive kræftformer (såsom ikke-melanomatøs hudkræft eller in-situ blære-, livmoderhals- og brystkræft).
19. Patienter med psykiatriske/sociale situationer eller vanedannende lidelser, der kan kompromittere patienternes evne til at give informeret samtykke eller til at overholde undersøgelsesprocedurerne.