EPITHINK: Epigenetische medikamentöse Behandlung und therapeutische Immuntherapie mit NKR-2 (EPITHINK)

1. Der Patient muss die schriftliche ICF unterzeichnet haben und akzeptieren, dass er/sie über den Behandlungszeitraum und den Nachsorgezeitraum der Behandlung hinaus bis zu 15 Jahre lang für eine langfristige Sicherheitsnachsorge (LTSFU) überwacht werden muss Jahre nach der Immatrikulation.
2. Teilnahmeberechtigt sind sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen.
3. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt sein.
4. Der Patient muss behandlungsnaiv sein und eine bestätigte Diagnose haben von:

4.a. WHO-bestätigte De-novo- oder sekundäre akute myeloische Leukämie (AML) mit Zytogenetik mit mittlerem oder unerwünschtem Risiko. Hinweis: Patienten mit AML M3 sind ausgeschlossen. oder 4.b. WHO-bestätigtes myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit den Kriterien des Revised International Prognostic Scoring System (R-IPSS) [97] für Erkrankungen mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko (hochgradig) oder refraktäre Anämie mit übermäßigen Blasten (RAEB-1 und RAEB-2).

5. Der Patient ist nicht für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet. Hinweis: Der Patient wird auf der Grundlage der Beurteilung des Prüfarztes in Bezug auf Alter, ECOG-Leistungsstatus, Komorbiditäten, regionale Richtlinien oder institutionelle Praxis oder all dies als nicht für eine intensive Induktionschemotherapie in Frage kommend definiert.

6. Die Zahl der weißen Blutkörperchen sollte vor der ersten Infusion von NKR-2 < 15 x 109 Zellen/l betragen. Hinweis: Die Verwendung von Hydroxyurea (bis C1-D10) ist erlaubt, um diese Konzentration zu erreichen (siehe Abschnitt 6.4).

7. Die absolute Anzahl der Knochenmarkblasten sollte > 5 % sein. 8. Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 haben. Hinweis: Patienten mit Anämie, die zu einem ECOG-Leistungsstatus 3 führt, sind ebenfalls förderfähig.

9. Der Patient muss eine angemessene Leber- und Nierenfunktion haben, wie in Tabelle 1 beschrieben, wie sie anhand von Standardlaborkriterien beurteilt wird (wobei LLN/ULN die untere bzw. obere Grenze des Normalwerts ist): Serum-Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL Berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 x ULN oder ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder Transfusionsabhängigkeit ALT ≤ 3 x ULN AST ≤ 3 x ULN ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: Obergrenze des Normalwertes 10. Der Patient muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 40 % haben, bestimmt durch Echokardiographie oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.

11. Der Patient muss eine gute Lungenfunktion mit einem Forcierten Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV-1)/Forcierter Vitalkapazität (FVC) ≥ 0,7 mit FEV-1 ≥ 50 % haben, wie durch die zu Studienbeginn durchgeführte Spirometrie bestimmt (siehe Abschnitt 7.2.7), sofern sie nicht mit der AML/MDS-Erkrankung zusammenhängen, wie vom Prüfarzt beurteilt.

12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor, während und für mindestens 2 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Hinweise: Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als Methoden der Empfängnisverhütung, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen. Dazu gehören die etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems; männliche Sterilisation, echte Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht). Frauen im nicht gebärfähigen Alter können in die Studie aufgenommen werden. Als Folge einer Hysterektomie, Ovarektomie oder Postmenopause wird das Nicht-Gebärvermögen definiert.

13. Der Patient muss nach Meinung des Prüfarztes in der Lage sein, den Studienvisitenplan und alle in diesem Protokoll beschriebenen Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Die Patienten dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Patienten mit bestätigter oder anamnestisch bekannter Tumorbeteiligung im Zentralnervensystem (ZNS).

2. Patienten, die zuvor eine AML/MDS-Therapie erhalten haben (Prüfsubstanz oder nicht).

   Hinweis: Patienten dürfen Hydroxyharnstoff gemäß den in Abschnitt 6.4 beschriebenen spezifischen Bedingungen erhalten.

3. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor dem geplanten Tag der ersten NKR-2-Verabreichung ein Prüfpräparat erhalten, gleichzeitig erhalten oder erhalten haben.
4. Patienten, die unter systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln stehen, es sei denn, spezielle Fälle sind gemäß Protokoll zugelassen (siehe Abschnitt 6.4).
5. Das Vorhandensein eines Verweilkatheters oder einer Drainage (z. B. perkutane Nephrostomiekanüle, Verweilkatheter, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter) kann zulässig sein, es sei denn, es liegt eine katheterassoziierte Infektion vor, die nicht mit Antibiotika beseitigt werden kann. Ommaya-Reservoire und dedizierte zentralvenöse Zugangskatheter wie ein Port-a-Cath, ein peripher eingeführter Zentralkatheter oder ein Hickman-Katheter sind zulässig.
6. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Tag der ersten NKR-2-Verabreichung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben. Hinweis: Die Platzierung des Gefäßzugangsgeräts ist bis 10 Tage vor dem geplanten Tag für die erste NKR-2-Verabreichung zulässig.
7. Patienten, die ≤ 6 Wochen vor jeder Verabreichung von NKR-2 einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
8. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung oder schwerer unkontrollierter medizinischer Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-Bildgebung, symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen in der Anamnese (oder nachgewiesen nach dem beim Screening geplanten Elektrokardiogramm) und/oder ausgeprägte Störungen des elektrischen Erregungsleitungssystems des Herzens oder signifikante thromboembolische Ereignisse.

9. Patienten mit erheblicher Gerinnungsstörung oder Patienten, die mit Warfarin-Derivaten oder Heparin behandelt werden.

   Hinweis: Patienten, die systemische Einzeldosen von niedermolekularem Heparin außerhalb von 24 Stunden vor jeder NKR-2-Verabreichung erhalten, sind geeignet.

10. Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf virale, bakterielle oder Pilzinfektionen, die die Anwendung von Antibiotika/virostatischen/antimykotischen Behandlungen erfordern (Prophylaxe ist akzeptabel).
11. Patienten, die bekanntermaßen positiv auf Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder C (Anti-HCV-positiv) sind oder positiv getestet wurden.
12. Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind oder positiv getestet wurden.
13. Patienten mit angeborener oder erblicher Immunschwäche in der Familienanamnese.
14. Patienten mit allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte, die auf Humanserumalbumin, Plasma-lyte A zurückzuführen sind.
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis und/oder aktiver oder akuter Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).
16. Patienten mit zusätzlichem Sauerstoff zu Hause.
17. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), systemische progressive Sklerose (Sklerodermie), systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose), ZNS oder motorische Neuropathie als autoimmun bedingt angesehen werden (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Patienten mit Basedow-Krankheit und Vitiligo werden zugelassen.

18. Patienten mit einer anderen malignen Erkrankung in der Anamnese als der in dieser Studie untersuchten, mit Ausnahme der folgenden Umstände:

    • Patienten mit Malignität in der Anamnese, die angemessen behandelt wurden und seit mindestens 1 Jahr krankheitsfrei sind, und
    • Patienten mit adäquat behandelten aktiven nicht-invasiven Krebsarten (wie nicht-melanomatösem Hautkrebs oder In-situ-Blasen-, Gebärmutterhals- und Brustkrebs).
19. Patienten mit psychiatrischen/sozialen Situationen oder Suchterkrankungen, die die Fähigkeit der Patienten zur Einwilligung nach Aufklärung oder zur Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen können.