EPITHINK: tratamiento farmacológico epigenético e inmunoterapia terapéutica con NKR-2 (EPITHINK)

1. El paciente debe haber firmado el ICF por escrito y debe aceptar que, más allá del período de tratamiento y el período de seguimiento del tratamiento, deberá ser monitoreado para un seguimiento de seguridad a largo plazo (LTSFU) por hasta 15 años después de la inscripción.
2. Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles.
3. El paciente debe tener ≥ 18 años en el momento de firmar el ICF.
4. El paciente debe no haber recibido tratamiento previo con un diagnóstico confirmado de:

4.a. Leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria o de novo confirmada por la OMS con citogenética de riesgo intermedio o adverso. Nota: Se excluyen los pacientes con AML M3. o 4.b. Síndrome mielodisplásico (SMD) confirmado por la OMS con los criterios del Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (R-IPSS) [97] para enfermedad de riesgo intermedio, alto o riesgo muy alto (alto grado) o anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB-1 y AREB-2).

5. El paciente no es elegible para quimioterapia de inducción intensiva. Nota: El paciente se define como no elegible para la quimioterapia de inducción intensiva según la evaluación del investigador de la edad, el estado funcional del ECOG, las comorbilidades, las pautas regionales o la práctica institucional, o todos estos.

6. El recuento de glóbulos blancos debe ser <15x109 células/L antes de la primera infusión de NKR-2. Nota: Se permite el uso de hidroxiurea (hasta C1-D10) para alcanzar esta concentración (consulte la Sección 6.4).

7. El recuento absoluto de blastos en la médula ósea debe ser > 5 %. 8. El paciente debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Nota: El paciente con anemia que resulte en un estado funcional ECOG 3 también es elegible.

9. El paciente debe tener funciones hepáticas y renales adecuadas descritas en la Tabla 1, evaluadas según los criterios de laboratorio estándar (siendo LLN/LSN el límite inferior/superior de la normalidad, respectivamente): Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL Aclaramiento de creatinina calculado > 60 ml/min Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x ULN O ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, hemólisis o dependencia de transfusiones ALT ≤ 3 x ULN AST ≤ 3 x ULN ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; LSN: límite superior de la normalidad 10. El paciente debe tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de ≥ 40%, según lo determinado por ecocardiografía o una exploración de adquisición multigated (MUGA).

11 El paciente debe tener una buena función pulmonar con un Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (FEV-1)/Capacidad Vital Forzada (FVC) ≥ 0,7 con FEV-1 ≥ 50 % previsto según lo determinado por la espirometría realizada al inicio del estudio (ver Sección 7.2.7), a menos que esté relacionado con la enfermedad AML/MDS a juicio del investigador.

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos antes, durante y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.

Notas: La anticoncepción adecuada se define como métodos de control de la natalidad que, solos o combinados, dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta. Estos incluyen el uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; esterilización masculina, abstinencia verdadera (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente). Las mujeres en edad fértil pueden participar en el estudio. La no posibilidad de tener hijos se define como la consecuencia de la histerectomía, la ovariectomía o la posmenopausia.

13 El paciente debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y todos los procedimientos del estudio descritos en este protocolo.

Criterio de exclusión

Los pacientes no podrán ser incluidos en el estudio si se cumple uno o más de los siguientes criterios:

1. Pacientes con compromiso tumoral confirmado o con antecedentes en el sistema nervioso central (SNC).

2. Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento previo para AML/MDS (agente en investigación o no).

   Nota: Los pacientes están autorizados a recibir hidroxiurea de acuerdo con las condiciones específicas que se detallan en la Sección 6.4.

3. Pacientes que tienen previsto recibir, reciben simultáneamente o han recibido cualquier agente en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al día planificado para la primera administración de NKR-2.
4. Pacientes que se encuentren bajo tratamiento con inmunosupresores sistémicos, salvo casos específicos autorizados por protocolo (ver apartado 6.4).
5. La presencia de cualquier catéter o drenaje permanente (p. ej., tubo de nefrostomía percutánea, catéter de Foley permanente, drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico) puede ser permisible a menos que tengan una infección asociada con el catéter que no se pueda eliminar con antibióticos. Se permiten reservorios Ommaya y catéteres de acceso venoso central exclusivos, como Port-a-Cath, catéter central de inserción periférica o catéter Hickman.
6. Pacientes que se sometieron a cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día planificado para la primera administración de NKR-2. Nota: Se autoriza la colocación del dispositivo de acceso vascular hasta 10 días antes del día previsto para la primera administración de NKR-2.
7. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva ≤ 6 semanas antes de cada administración de NKR-2.
8. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas o trastornos médicos graves no controlados que incluyen, entre otros, evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax de detección, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de arritmia cardíaca (o evidenciada después del electrocardiograma planificado en la detección) y/o alteraciones pronunciadas del sistema de conducción eléctrica del corazón, o eventos tromboembólicos significativos.

9. Pacientes con trastorno importante de la coagulación o que estén en tratamiento con derivados de la warfarina o heparina.

   Nota: Los pacientes que reciben dosis sistémicas individuales de heparina de bajo peso molecular fuera de las 24 horas previas a cada administración de NKR-2 son elegibles.

10. Pacientes que tienen infecciones activas, incluidas, entre otras, infecciones virales, bacterianas o fúngicas que requieren el uso de antibióticos/antivirales/tratamiento antifúngico (la profilaxis es aceptable).
11. Pacientes que se sabe que son positivos o que dieron positivo para hepatitis B (HBsAg positivo) o C (anti-HCV positivo).
12. Pacientes que se sabe que son positivos o que dieron positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Pacientes con antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria.
14. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a la albúmina sérica humana, Plasma-lyte A.
15. Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática y/o exacerbación activa o aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
16. Pacientes con oxígeno domiciliario suplementario.
17. Pacientes con antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener), neuropatía motora o del SNC considerado de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se permitirán pacientes con enfermedad de Graves y vitíligo.

18. Pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna diferente a la evaluada en este estudio, con excepción de las siguientes circunstancias:

    • Pacientes con antecedentes de malignidad que han sido tratados adecuadamente y han estado libres de enfermedad durante al menos 1 año, y
    • Pacientes con cánceres no invasivos activos tratados adecuadamente (como cáncer de piel no melanoma o cánceres de vejiga, cuello uterino y mama in situ).
19. Pacientes con situaciones psiquiátricas/sociales o trastornos adictivos que puedan comprometer la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado o para cumplir con los procedimientos del estudio.