EPITHINK: epigenetyczne leczenie lekami i immunoterapia terapeutyczna z NKR-2 (EPITHINK)

1. Pacjent musi podpisać pisemną ICF i musi zaakceptować fakt, że poza okresem leczenia i okresem kontrolnym będzie musiał być monitorowany pod kątem długoterminowej kontroli bezpieczeństwa (LTSFU) przez okres do 15 lat po rejestracji.
2. Kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych.
3. Pacjent musi mieć ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
4. Pacjent musi być wcześniej nieleczony z potwierdzonym rozpoznaniem:

4.a. Potwierdzona przez WHO de novo lub wtórna ostra białaczka szpikowa (AML) z cytogenetyką pośredniego lub niekorzystnego ryzyka. Uwaga: Pacjenci z AML M3 są wykluczeni. lub 4.b. Potwierdzony przez WHO zespół mielodysplastyczny (MDS) według kryteriów Revised International Prognostic Scoring System (R-IPSS) [97] dla choroby pośredniego, wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka (wysokiego stopnia) lub niedokrwistości opornej na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB-1 i RAEB-2).

5. Chora nie kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej. Uwaga: Pacjent jest definiowany jako niekwalifikujący się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej na podstawie oceny wieku badacza, stanu sprawności wg ECOG, chorób współistniejących, wytycznych regionalnych, praktyki instytucjonalnej lub wszystkich tych czynników.

6. Liczba białych krwinek powinna wynosić <15x109 komórek/l przed pierwszą infuzją NKR-2. Uwaga: Do uzyskania tego stężenia dozwolone jest stosowanie hydroksymocznika (do C1-D10) (patrz sekcja 6.4).

7. Bezwzględna liczba blastów w szpiku kostnym powinna wynosić > 5%. 8. Pacjent musi mieć stan sprawności ≤ 2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Uwaga: Pacjent z niedokrwistością skutkującą statusem sprawności ECOG 3 również się kwalifikuje.

9. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność wątroby i nerek, opisaną w Tabeli 1, zgodnie ze standardowymi kryteriami laboratoryjnymi (gdzie DGN/GGN oznacza odpowiednio dolną/górną granicę normy): Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl Wyliczony klirens kreatyniny > 60 ml/min Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,0 x GGN Lub ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta, hemolizą lub uzależnieniem od transfuzji AlAT ≤ 3 x GGN AspAT ≤ 3 x GGN ALT: aminotransferaza alaninowa; AST: aminotransferaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy 10. Pacjent musi mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 40%, jak określono za pomocą echokardiografii lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).

11. Pacjent musi mieć dobrą czynność płuc z natężoną objętością wydechową w pierwszej sekundzie (FEV-1)/natężoną pojemnością życiową (FVC) ≥ 0,7 z FEV-1 ≥ 50% wartości należnej, co określono na podstawie spirometrii wykonanej na początku badania (patrz punkt 7.2.7), chyba że są one związane z chorobą AML/MDS w ocenie badacza.

12. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przed, w trakcie i przez co najmniej 2 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

Uwagi: Odpowiednią antykoncepcję definiuje się jako metody kontroli urodzeń, które same lub w połączeniu dają niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Obejmują one ustalone stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji; umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego; męska sterylizacja, prawdziwa abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta). Do badania mogą zostać włączone kobiety niemające zdolności do rodzenia dzieci. Niezdolność do zajścia w ciążę definiowana jest jako następstwo histerektomii, wycięcia jajników lub okresu pomenopauzalnego.

13. W opinii badacza pacjent musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i wszystkich procedur badania opisanych w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci mogą nie zostać włączeni do badania, jeśli spełnione jest co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci z potwierdzonym lub w wywiadzie zajęciem guza ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

2. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek wcześniejszą terapię AML/MDS (lekiem badanym lub nie).

   Uwaga: Pacjenci mogą otrzymywać hydroksymocznik zgodnie z określonymi warunkami wyszczególnionymi w punkcie 6.4.

3. Pacjenci, którzy mają otrzymać, otrzymują jednocześnie lub otrzymywali jakikolwiek badany środek w ciągu 3 tygodni przed planowanym dniem pierwszego podania NKR-2.
4. Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym, chyba że w określonych przypadkach jest to dozwolone w protokole (patrz punkt 6.4).
5. Obecność jakiegokolwiek stałego cewnika lub drenażu (np. przezskórnej rurki do nefrostomii, stałego cewnika Foleya, drenażu żółciowego lub cewnika opłucnowego / otrzewnowego / osierdziowego) może być dopuszczalna, chyba że mają infekcję związaną z cewnikiem, której nie można usunąć antybiotykami. Dozwolone są zbiorniki Ommaya i dedykowane centralne cewniki dożylne, takie jak Port-a-Cath, cewnik centralny wprowadzany obwodowo lub cewnik Hickmana.
6. Pacjenci, którzy przeszli dużą operację w ciągu 4 tygodni przed planowanym dniem pierwszego podania NKR-2. Uwaga: Założenie dostępu naczyniowego dozwolone jest do 10 dni przed planowanym dniem pierwszego podania NKR-2.
7. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę ≤ 6 tygodni przed każdym podaniem NKR-2.
8. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub poważnym niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, w tym między innymi potwierdzonym aktywnym zapaleniem płuc w badaniu obrazowym klatki piersiowej, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, arytmią serca w wywiadzie (lub potwierdzoną po elektrokardiogramie zaplanowanym podczas badania przesiewowego) i/lub wyraźne zaburzenia układu przewodzenia elektrycznego serca lub znaczące zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

9. Pacjenci z istotnymi zaburzeniami krzepnięcia lub otrzymujący leczenie pochodnymi warfaryny lub heparyną.

   Uwaga: Kwalifikują się pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe indywidualne dawki heparyny drobnocząsteczkowej poza 24 godzinami przed każdym podaniem NKR-2.

10. Pacjenci z czynnymi infekcjami, w tym między innymi infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi lub grzybiczymi wymagającymi stosowania antybiotyków/leków przeciwwirusowych/przeciwgrzybiczych (dopuszczalna jest profilaktyka).
11. Pacjenci, u których wiadomo, że są dodatnie lub u których wykonano badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub C (dodatni anty-HCV).
12. Pacjenci, o których wiadomo, że są pozytywni lub z pozytywnym wynikiem badania przesiewowego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
13. Pacjenci z wywiadem rodzinnym wrodzonych lub dziedzicznych niedoborów odporności.
14. Pacjenci z reakcjami alergicznymi lub nadwrażliwością w wywiadzie na albuminę surowicy ludzkiej, Plasma-lyte A.
15. Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, organizującym się zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, idiopatycznym zapaleniem płuc i (lub) czynnym lub ostrym zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).
16. Pacjenci na dodatkowym domowym tlenie.
17. Pacjenci z jakąkolwiek chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, w tym między innymi nieswoistym zapaleniem jelit (w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna), twardziną układową postępującą (twardziną), toczniem rumieniowatym układowym, autoimmunologicznym zapaleniem naczyń (np. ziarniniakiem Wegenera), neuropatią OUN lub neuropatią ruchową uważa się, że mają podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane). Wpuszczani będą pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa i bielactwem.

18. Pacjenci z nowotworem złośliwym innym niż ten oceniany w tym badaniu w wywiadzie, z wyjątkiem następujących okoliczności:

    • Pacjenci z chorobą nowotworową w wywiadzie, którzy byli odpowiednio leczeni i byli wolni od choroby przez co najmniej 1 rok oraz
    • Pacjenci z odpowiednio leczonymi aktywnymi nieinwazyjnymi nowotworami (takimi jak nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ pęcherza moczowego, szyjki macicy i piersi).
19. Pacjenci w sytuacjach psychiatrycznych/społecznych lub z zaburzeniami uzależniającymi, które mogą upośledzać zdolność pacjentów do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania procedur badania.