EPITHINK: Epigeneettinen lääkehoito ja terapeuttinen immunoterapia NKR-2:lla (EPITHINK)

1. Potilaan on oltava allekirjoittanut kirjallinen ICF ja hänen tulee hyväksyä, että hoitojakson ja hoidon seurantajakson jälkeen häntä on seurattava pitkäaikaisen turvallisuusseurantajakson (LTSFU) varalta enintään 15 vuotta ilmoittautumisen jälkeen.
2. Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat kelvollisia.
3. Potilaan tulee olla ≥ 18-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä.
4. Potilaan on oltava aiemmin hoitamaton, ja hänellä on vahvistettu diagnoosi jommastakummasta:

4.a. WHO:n vahvistama de novo tai sekundaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML), jonka sytogenetiikka on keskitasoa tai haitallista. Huomautus: Potilaat, joilla on AML M3, eivät ole mukana. tai 4.b. WHO:n vahvistama myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tarkistetuilla kansainvälisen ennustepisteytysjärjestelmän (R-IPSS) kriteereillä [97] keskitason, korkean riskin tai erittäin suuren riskin (korkean asteen) sairaudelle tai refraktaariselle anemialle, johon liittyy ylimääräisiä blasteja (RAEB-1). ja RAEB-2).

5. Potilas ei ole kelvollinen intensiiviseen induktiokemoterapiaan. Huomautus: Potilas ei ole oikeutettu intensiiviseen induktiokemoterapiaan tutkijan iän, ECOG-suorituskyvyn, liitännäissairauksien, alueellisten ohjeiden tai laitoskäytännön tai kaikkien näiden perusteella.

6. Valkosolujen määrän tulee olla <15 x 109 solua/l ennen ensimmäistä NKR-2-infuusiota. Huomautus: Hydroksiurean käyttö (C1-D10 asti) on sallittu tämän pitoisuuden saavuttamiseksi (katso kohta 6.4).

7. Absoluuttisen luuytimen blastimäärän tulee olla > 5 %. 8. Potilaalla on oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky ≤ 2. Huomautus: Myös potilas, jolla on anemia, joka johtaa ECOG-suorituskykytilaan 3, on kelvollinen.

9. Potilaan maksan ja munuaisten toiminnan tulee olla taulukossa 1 kuvattu, standardin laboratoriokriteerin mukaan arvioituna (jossa LLN/ULN on normaalin ala-/yläraja, vastaavasti): Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x ULN tai ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, hemolyysi tai verensiirtoriippuvuus ALT ≤ 3 x ULN ASAT ≤ 3 x ULN ALT: alaniiniaminotransferaasi; AST: aspartaattiaminotransferaasi; ULN: normaalin yläraja 10. Potilaan vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava ≥ 40 % määritettynä kaikukardiografialla tai MUGA-skannauksella.

11. Potilaalla on oltava hyvä keuhkotoiminta ja pakotettu uloshengitystilavuus ensimmäisessä sekunnissa (FEV-1) / pakotettu elinkapasiteetti (FVC) ≥ 0,7 ja FEV-1 ≥ 50 % ennustettuna lähtötilanteessa tehdyn spirometrian perusteella (ks. kohta). 7.2.7), ellei se liity AML/MDS-tautiin tutkijan arvioiden mukaan.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä ennen viimeistä tutkimushoitoa, sen aikana ja vähintään 2 kuukauden ajan sen jälkeen.

Huomautuksia: Riittävä ehkäisy on määritelty ehkäisymenetelmiksi, jotka yksin tai yhdessä johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Näitä ovat vakiintunut oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö; kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän sijoittaminen; miesten sterilointi, todellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista). Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan naisia, jotka eivät ole raskaana. Ei-hedelmöitymispotentiaali määritellään kohdun, munasarjojen tai postmenopaussin seurauksena.

13. Potilaan on tutkijan mielestä kyettävä noudattamaan opintokäyntiaikataulua ja kaikkia tässä pöytäkirjassa kuvattuja tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit

Potilaita ei voida ottaa mukaan tutkimukseen, jos yksi tai useampi seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Potilaat, joilla on todettu tai aiemmin ollut keskushermoston kasvaimen osallisuutta.

2. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa AML/MDS-hoitoa (tutkimusaine tai ei).

   Huomautus: Potilaat voivat saada hydroksiureaa erityisolosuhteiden mukaisesti, jotka on kuvattu kohdassa 6.4.

3. Potilaat, jotka aiotaan saada, saavat samanaikaisesti tai ovat saaneet mitä tahansa tutkimusainetta 3 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäisen NKR-2-annon päivää.
4. Potilaat, jotka saavat systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä, ellei erityistapauksissa ole lupaa protokollan mukaisesti (ks. kohta 6.4).
5. Minkä tahansa pysyvän katetrin tai viemärin (esim. perkutaanisen nefrostomiaputken, pysyvän foley-katetrin, sappitiehyen tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalin katetrin) läsnäolo voi olla sallittua, ellei niillä ole katetriin liittyvää infektiota, jota ei voida poistaa antibiooteilla. Ommaya-säiliöt ja erilliset keskuslaskimokatetrit, kuten Port-a-Cath, perifeerisesti asetettu keskuskatetri tai Hickman-katetri, ovat sallittuja.
6. Potilaat, joille tehtiin suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä NKR-2-antopäivää. Huomautus: Verisuonten pääsylaitteen asettaminen on sallittua 10 päivää ennen suunniteltua ensimmäistä NKR-2-antopäivää.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen ≤ 6 viikkoa ennen jokaista NKR-2-antoa.
8. Potilaat, joilla on hallitsematon rinnakkaissairaus tai vakava hallitsematon lääketieteellinen häiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamisen seulonnassa, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöhistoria (tai todistettu seulontaan suunnitellun EKG:n jälkeen) ja/tai sydämen sähkönjohtavuusjärjestelmän selkeitä häiriöitä tai merkittäviä tromboembolisia tapahtumia.

9. Potilaat, joilla on merkittävä hyytymishäiriö tai jotka saavat hoitoa varfariinijohdannaisilla tai hepariinilla.

   Huomautus: Potilaat, jotka saavat systeemisiä yksittäisannoksia pienimolekyylistä hepariinia 24 tunnin ulkopuolella ennen jokaista NKR-2-antoa, ovat kelvollisia.

10. Potilaat, joilla on aktiivisia infektioita, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, virus-, bakteeri- tai sieni-infektiot, jotka edellyttävät antibioottien/viruslääkkeiden/sienilääkkeiden käyttöä (profylaksia on hyväksyttävää).
11. Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia tai joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) tai C (anti-HCV-positiivinen) suhteen.
12. Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia tai joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.
13. Potilaat, joiden suvussa on esiintynyt synnynnäistä tai perinnöllistä immuunikatoa.
14. Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita tai yliherkkyyttä, joka johtuu ihmisen seerumin albumiinista, Plasma-lyte A:sta.
15. Potilaat, joilla on ollut idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama pneumoniitti, idiopaattinen keuhkotulehdus ja/tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) aktiivinen tai akuutti pahenemisvaihe.
16. Potilaat, jotka saavat lisähappea kotiin.
17. Potilaat, joilla on ollut jokin autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), systeeminen progressiivinen skleroosi (skleroderma), systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi), keskushermosto tai motorinen neuropatia katsotaan olevan autoimmuuniperäisiä (esim. Guillain-Barren oireyhtymä ja myasthenia gravis, multippeliskleroosi). Potilaat, joilla on Gravesin tauti ja vitiligo, ovat sallittuja.

18. Potilaat, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain kuin tässä tutkimuksessa arvioitu, lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita:

    • Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuinen kasvain ja jotka ovat saaneet riittävästi hoitoa ja jotka ovat olleet taudista vapaat vähintään vuoden ajan, ja
    • Potilaat, joilla on asianmukaisesti hoidetut aktiiviset ei-invasiiviset syövät (kuten ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai in situ virtsarakon, kohdunkaulan ja rintasyöpä).
19. Potilaat, joilla on psykiatrisia/sosiaalisia tilanteita tai riippuvuushäiriöitä, jotka voivat vaarantaa potilaiden kyvyn antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa tutkimusmenettelyjä.