Nivolumab a Relatlimab v léčbě účastníků s pokročilým chordomem

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení, je nutné získat písemný informovaný souhlas od subjektu/zákonného zástupce.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dodržovat zkušební postupy.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Histologické potvrzení chordomu.
• Adekvátní archivní tkáň musí být k dispozici do 6 měsíců před podpisem souhlasu. Pokud ne, musí být do centrální patologické laboratoře odeslán k vyhodnocení adekvátní vzorek nádoru získaný buď excizní biopsií, incizní biopsií nebo biopsií jádrovou jehlou. Materiál musí mít rozměry alespoň 0,8 x 0,1 cm nebo obsahovat alespoň 50 nádorových buněk.
• Lokálně pokročilý, neresekabilní a/nebo metastatický chordom s průkazem progrese onemocnění buď pomocí počítačové tomografie (CT) nebo vyšetření magnetickou rezonancí (MRI), nebo ztrátou neurologické funkce při nebo po poslední léčbě rakoviny během 6 měsíců před randomizací.
• Měřitelné nádorové léze podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Ženy nesmí být schopny otěhotnět (např. po menopauze po dobu alespoň 1 roku, chirurgicky sterilní nebo praktikující adekvátní antikoncepční metody) po dobu trvání studie. (Adekvátní antikoncepce zahrnuje: perorální antikoncepci, implantovanou antikoncepci, nitroděložní tělísko implantované alespoň na 3 měsíce nebo bariérovou metodu ve spojení se spermicidem.)
• Ženy nesmí kojit.
• Muži a jejich partnerky ve fertilním věku musí používat 2 formy účinné antikoncepce (kondom nebo vasektomii u mužů) od poslední menstruace partnerky během studijní léčby a souhlasit s pokračováním užívání po dobu 6 měsíců po konečná dávka studijní léčby.

• Reprodukční stav:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]).
  • Ženy nesmí kojit.
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovanými léčbami plus 24 týdnů po poslední dávce hodnocené léčby.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovanými léčbami plus 33 týdnů po poslední dávce studované léčby. Mužští účastníci musí být během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.
  • Azoospermičtí samci jsou osvobozeni od antikoncepčních požadavků. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci a přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.
  • Muži musí být ochotni zdržet se dárcovství spermií během celé studie a po dobu 5 poločasů zkoumaného léku plus 90 dnů (trvání obratu spermií) XX dnů po dokončení dávkování.
  • Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé doporučují používání vysoce účinných metod antikoncepce, které mají při důsledném a správném používání míru selhání < 1 %.
• Hemoglobin >= 8 g/dl.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3.
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3.
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5? institucionální horní hranice normálu (ULN); pro subjekty s metastázami v játrech, AST nebo ALT =< 5? ULN.
• Bilirubin = < 1,5 x ULN; pro subjekty s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou, bilirubin = < 3 x ULN.
• Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) s dokumentovanou LVEF >= 50 % buď transtorakální echokardiografií (TTE) nebo vícenásobnou akvizicí (MUGA) (TTE preferovaný test) do 6 měsíců od prvního podání léku ve studii.
• Ochota poskytnout souhlas k odběru vzorků biopsie. U všech subjektů budou vyžadovány biopsie nádoru. Nádorové léze použité k biopsii by neměly být lézemi používanými jako cílové léze RECIST, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii. Pokud je pro biopsii použita cílová léze RECIST, léze musí mít nejdelší průměr >= 2 cm.

Kritéria vyloučení:

• Paliativní chirurgie a/nebo radiační léčba během 28 dnů před datem randomizace; také nejsou povoleny žádné steroidy po 28 dnech od zahájení studie.
• Neschopnost dát informovaný souhlas.
• Expozice jakékoli terapeutické látce (zkušební nebo konvenční) do 7 dnů od data randomizace nebo jakékoli látce, u níž neuplynulo 5 poločasů.
• Neadekvátní vzorek nádoru podle definice centrálního patologa.
• Anamnéza jiných malignit kromě vyléčeného bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu, melanomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku; u jiných malignit musí být zdokumentováno, že je bez rakoviny po dobu >= 2 let. Všechny ostatní případy lze posuzovat případ od případu podle uvážení hlavního řešitele.
• Současné, závažné, klinicky významné srdeční arytmie nebo hypertenze, které nejsou adekvátně kontrolovány, podle uvážení zkoušejícího.
• Současné užívání léků spojených s vysokým výskytem prodloužení QT intervalu bude vyžadovat schválení lékařem.
• Aktivní, klinicky významná závažná infekce vyžadující léčbu antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky. V případě jakýchkoli nejasností je třeba kontaktovat Medical Monitor.
• Jakýkoli stav, který by mohl narušit účast subjektu ve studii, bezpečnost nebo hodnocení výsledků studie.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
• Před vystavením jakýmkoli anti-LAG3 protilátkám. (předchozí protilátky PD-1/PD-L1 jsou povoleny).
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulinu pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu (použití u mozkových metastáz není povoleno 28 dní před zahájením léčby).

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 3 let.

  • Poznámka: Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, jako je vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, lupénka nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče mají povoleno se zapsat.
• Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresiv.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo primární imunodeficience v anamnéze.
• Známá anamnéza tuberkulózy.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené do National Cancer Institute?s (NCI?s) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE verze [v]4.03) stupně 0 nebo 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie. Po konzultaci s lékařským monitorem Bristol-Myers Squibb (BMS) mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u níž se neočekává, že by mohla být exacerbována nivolumabem (např. ztráta sluchu).
• Subjekty s aktivní hepatitidou B nebo C nebo virem lidské imunodeficience (HIV).
• Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů od podání nivolumabu nebo protilátky anti-LAG3.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě buď psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu.
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu.
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní).
  • Korigované prodloužení QT (QTc) > 480 msec.
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV podle New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaný žilní trombus).
  • Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním.
  • Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu nebo dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů.
  • Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii.
  • Jedinci s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. anticytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty [CTLA]-4 nebo léčba anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body), kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že se znovu objeví standardními protiopatřeními (např. hormonální substitucí po endokrinopatii).
  • Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 x ústavní ULN. Subjekty s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 x ULN budou povoleny, pokud opakování během 24 hodin bude 1 x ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2 x ULN během 24 hodin, může se subjekt podrobit kardiologickému vyšetření a může být zvážena léčba po diskusi s lékařským monitorem BMS nebo pověřenou osobou. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 x ULN, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a po projednání s BMS Medical Monitor nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba.