Nivolumab und Relatlimab bei der Behandlung von Teilnehmern mit fortgeschrittenem Chordom

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, muss eine schriftliche Einverständniserklärung des Probanden/gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen und die Prüfungsverfahren einzuhalten.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
• Lebenserwartung > 12 Wochen.
• Histologische Bestätigung des Chordoms.
• Ausreichendes Archivgewebe muss innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Zustimmung verfügbar sein. Ist dies nicht der Fall, muss eine adäquate Tumorprobe, die entweder durch Exzisionsbiopsie, Inzisionsbiopsie oder Kernnadelbiopsie gewonnen wurde, zur Auswertung an das zentrale Pathologielabor gesendet werden. Das Material muss mindestens 0,8 x 0,1 cm groß sein oder mindestens 50 Tumorzellen enthalten.
• Lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares und/oder metastasiertes Chordom mit Anzeichen einer Krankheitsprogression entweder durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder Verlust der neurologischen Funktion bei oder nach der letzten Krebstherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Messbare Tumorläsionen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien.
• Frauen dürfen für die Dauer der Studie nicht in der Lage sein, schwanger zu werden (z. B. postmenopausal für mindestens 1 Jahr, chirurgisch sterilisiert oder angemessene Verhütungsmethoden anwenden). (Eine angemessene Verhütung umfasst: orale Kontrazeption, implantierte Kontrazeption, Intrauterinpessar, das für mindestens 3 Monate implantiert wurde, oder Barrieremethode in Verbindung mit Spermizid.)
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Männer und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung ab der letzten Monatsblutung der Partnerin 2 Formen wirksamer Empfängnisverhütung (Kondom oder Vasektomie bei Männern) anwenden und zustimmen, die Anwendung für 6 Monate danach fortzusetzen letzte Dosis der Studienbehandlung.

• Fortpflanzungsstatus:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben.
  • Frauen dürfen nicht stillen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für die Methode(n) der Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung mit Studienbehandlungen plus 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienbehandlungen plus 33 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen. Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.
  • Azoospermische Männchen sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit und müssen sich dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.
  • Männliche Probanden müssen bereit sein, während der gesamten Studie und für 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) XX Tage nach Abschluss der Dosierung auf eine Samenspende zu verzichten.
  • Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Prüfärzte müssen über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 % aufweisen.
• Hämoglobin >= 8 g/dl.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3.
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 ? institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); für Personen mit Lebermetastasen, AST oder ALT = < 5 ? ULN.
• Bilirubin = < 1,5 x ULN; für Probanden mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit, Bilirubin = < 3 x ULN.
• Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit dokumentierter LVEF >= 50 % entweder durch transthorakale Echokardiographie (TTE) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA) (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Bereitschaft zur Einwilligung in Biopsieproben. Tumorbiopsien sind für alle Probanden erforderlich. Tumorläsionen, die für eine Biopsie verwendet werden, sollten keine Läsionen sein, die als RECIST-Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, es gibt keine anderen Läsionen, die für eine Biopsie geeignet sind. Wenn eine RECIST-Zielläsion für die Biopsie verwendet wird, muss die Läsion einen längsten Durchmesser von >= 2 cm haben.

Ausschlusskriterien:

• Palliative Operation und/oder Strahlenbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor dem Datum der Randomisierung; ab 28 Tagen nach Studienbeginn sind auch keine Steroide mehr erlaubt.
• Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
• Exposition gegenüber einem therapeutischen Wirkstoff (Prüfsubstanz oder konventionell) innerhalb von 7 Tagen nach dem Datum der Randomisierung oder gegenüber einem Wirkstoff, für den 5 Halbwertszeiten noch nicht abgelaufen sind.
• Eine unzureichende Tumorprobe, wie vom zentralen Pathologen definiert.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer geheiltem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, Melanom in situ, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; für andere bösartige Erkrankungen muss dokumentiert werden, dass sie >= 2 Jahre krebsfrei sind. Alle anderen Fälle können von Fall zu Fall nach Ermessen des Hauptermittlers geprüft werden.
• Aktuelle, schwerwiegende, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder Bluthochdruck, der nicht angemessen kontrolliert wird, nach Ermessen des Prüfarztes.
• Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die mit einer häufigen QT-Verlängerung einhergehen, erfordert die Genehmigung durch einen medizinischen Monitor.
• Aktive, klinisch signifikante schwere Infektion, die eine Behandlung mit Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert. Bei Unklarheiten sollte der medizinische Monitor kontaktiert werden.
• Jede Bedingung, die die Teilnahme des Probanden an der Studie, die Sicherheit oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
• Vorherige Exposition gegenüber Anti-LAG3-Antikörpern. (vorherige PD-1/PD-L1-Antikörper sind erlaubt).
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab, mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten (Anwendung bei Hirnmetastasen). ist 28 Tage vor Therapiebeginn nicht erlaubt).

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre.

  • Hinweis: Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung wie Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist dürfen sich einschreiben.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die den Einsatz von Immunsuppressiva erfordert.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder eine Vorgeschichte mit primärer Immunschwäche.
• Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
• Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behoben durch das National Cancer Institute (NCIs) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE Version [v]4.03) Grad 0 oder 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch Nivolumab verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von Bristol-Myers Squibb (BMS) aufgenommen werden (z. B. Hörverlust).
• Probanden mit aktiver Hepatitis B oder C oder dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Nivolumab oder Anti-LAG3-Antikörper.
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind.

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung.
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung.
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern).
  • Korrigierte QT (QTc)-Verlängerung > 480 ms.
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (d. h. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierter venöser Thrombus).
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff.
  • Vorgeschichte von zwei oder mehr MIs oder zwei oder mehr koronaren Revaskularisationsverfahren.
  • Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie.
  • Patienten mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. antizytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein [CTLA]-4 oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen), außer denen, bei denen dies wahrscheinlich nicht der Fall ist mit Standardmaßnahmen (z. B. Hormonersatz nach Endokrinopathie) erneut auftreten.
  • Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 x ULN der Institution. Probanden mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 bis 2 x ULN sind zulässig, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden 1 x ULN betragen. Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 x ULN betragen, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem medizinischen Monitor oder Beauftragten von BMS einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN sind, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem BMS Medical Monitor oder einem Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.