Nivolumabi ja relatlimabi pitkälle edenneen Chordoma-potilaiden hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavalta/lailliselta edustajalta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
• Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja noudattamaan koemenettelyjä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) 0-1.
• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• Kordoman histologinen vahvistus.
• Riittävän arkiston on oltava saatavilla 6 kuukauden kuluessa ennen suostumuksen allekirjoittamista. Jos ei, riittävä kasvainnäyte, joka on saatu joko leikkausbiopsialla, viiltobiopsialla tai ydinneulabiopsialla, on lähetettävä keskuspatologian laboratorioon arvioitavaksi. Materiaalin on oltava kooltaan vähintään 0,8 x 0,1 cm tai sisältää vähintään 50 kasvainsolua.
• Paikallisesti edennyt, leikkaamaton ja/tai metastaattinen chordoma, jossa on näyttöä taudin etenemisestä joko tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) tai neurologisen toiminnan menetys viimeisen syöpähoidon aikana tai sen jälkeen 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Mitattavissa olevat kasvainleesiot kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 kriteerien mukaisesti.
• Naiset eivät saa tulla raskaaksi (esim. postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan, kirurgisesti steriileillä tai sopivilla ehkäisymenetelmillä) tutkimuksen aikana. (Riittävä ehkäisy sisältää: suun kautta otettavan ehkäisyn, implantoidun ehkäisyn, kohdunsisäisen laitteen, joka on istutettu vähintään 3 kuukaudeksi, tai estemenetelmän spermisidin yhteydessä.)
• Naiset eivät saa imettää.
• Miesten ja heidän hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on käytettävä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (kondomi tai vasektomia miehille) naiskumppanin viimeisten kuukautisten jälkeen tutkimushoidon aikana ja suostuttava jatkamaan käyttöä 6 kuukauden ajan. tutkimushoidon viimeinen annos.

• Lisääntymistila:

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) seulonnassa.
  • Naiset eivät saa imettää.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimushoitojen hoidon ajan plus 24 viikkoa viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
  • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimushoitojen hoidon ajan plus 33 viikkoa viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miesten osallistujien on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
  • Azoospermiset urokset ovat vapautettuja ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:t, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, ovat myös vapautettuja ehkäisyvaatimuksista, ja heidän on silti tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.
  • Miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta koko tutkimuksen ajan ja tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisajan ajan plus 90 päivän ajan (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) XX päivää annostelun päättymisen jälkeen.
  • Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijoiden on neuvottava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.
• Hemoglobiini >= 8 g/dl.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mm^3.
• Verihiutaleiden määrä >= 75 000/mm^3.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 ? laitoksen normaalin yläraja (ULN); koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja, AST tai ALT = < 5? ULN.
• Bilirubiini = < 1,5 x ULN; henkilöillä, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti, bilirubiini = < 3 x ULN.
• Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi dokumentoidulla LVEF:llä >= 50 % joko transthoracic echokardiografialla (TTE) tai moniporttikeräyksellä (MUGA) (TTE:n ensisijainen testi) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Halukkuus antaa suostumus biopsianäytteille. Kaikilta koehenkilöiltä vaaditaan kasvainbiopsiat. Biopsiaan käytetyt kasvainleesiot eivät saa olla RECIST-kohdevaurioina käytettyjä vaurioita, ellei muita biopsiaan soveltuvia vaurioita ole. Jos biopsiaan käytetään RECIST-kohdeleesiota, leesion tulee olla halkaisijaltaan >= 2 cm.

Poissulkemiskriteerit:

• Palliatiivinen leikkaus ja/tai sädehoito 28 päivän sisällä ennen satunnaistamisen päivämäärää; steroideja ei myöskään sallita 28 päivän kuluttua tutkimuksen aloittamisesta.
• Kyvyttömyys antaa tietoon perustuva suostumus.
• Altistuminen mille tahansa terapeuttiselle aineelle (tutkittavalle tai tavanomaiselle) 7 päivän kuluessa satunnaistamisen päivämäärästä tai mille tahansa aineelle, jonka puoliintumisaikaa ei ole kulunut 5.
• Keskuspatologin määrittelemä riittämätön kasvainnäyte.
• Muiden pahanlaatuisten kasvaimien historia paitsi parannettu tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, melanooma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ; muiden pahanlaatuisten kasvainten osalta on todistettava olevan vapaa syövästä >= 2 vuoden ajan. Kaikki muut tapaukset voidaan käsitellä tapauskohtaisesti päätutkijan harkinnan mukaan.
• Nykyiset, vakavat, kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt tai verenpainetauti, jota ei saada riittävästi hallintaan, tutkijan harkinnan mukaan.
• Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joihin liittyy paljon QT-ajan pidentymistä, vaatii lääkärintarkastuksen.
• Aktiivinen, kliinisesti merkittävä vakava infektio, joka vaatii hoitoa antibiooteilla, viruslääkkeillä tai sienilääkkeillä. Ota yhteyttä Medical Monitoriin kaikissa epäselvyyksissä.
• Kaikki olosuhteet, jotka saattavat häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen, turvallisuutta tai tutkimustulosten arviointia.
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
• Aiempi altistuminen mille tahansa anti-LAG3-vasta-aineelle. (aiemmat PD-1/PD-L1-vasta-aineet ovat sallittuja).
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonien samanaikainen käyttö muihin kuin syöpään liittyviin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia, paikallisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa (käyttö aivometastaasien hoitoon) ei ole sallittu 28 päivää ennen hoidon aloittamista).

• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 3 vuoden aikana.

  • Huomautus: Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, kuten vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta saavat ilmoittautua.
• Aiempi elinsiirto, joka vaatii immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä.
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus) tai primaarinen immuunipuutos.
• Tunnettu tuberkuloosihistoria.
• Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole ratkenneet National Cancer Instituten (NCI?s) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE versio [v]4.03) luokkaan 0 tai 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien määräämille tasoille, lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota nivolumabi ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen), voidaan ottaa mukaan Bristol-Myers Squibbin (BMS) lääketieteellisen monitorin kanssa.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV).
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa nivolumabin tai anti-LAG3-vasta-aineen saamisesta.
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.
• Kohteet, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden (esim. tartuntataudin) hoitoon.

• Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Sydäninfarkti (MI) tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen suostumusta.
  • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen suostumusta.
  • Kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes tai huonosti hallittu eteisvärinä).
  • Korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 480 ms.
  • Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (eli kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos, huonosti hallittu laskimotukos).
  • Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve.
  • Kahden tai useamman sydäninfarktin tai kahden tai useamman sepelvaltimon revaskularisaatiotoimenpiteen historia.
  • Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta.
  • Potilaat, joilla on ollut aiempaan immuunihoitoon liittyvää hengenvaarallista toksisuutta (esim. anti-sytotoksinen T-lymfosyytteihin liittyvä proteiini [CTLA]-4 tai anti-PD-1/PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkistuspisteiden reitteihin) lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti toistuu tavanomaisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus endokrinopatian jälkeen).
  • Troponiini T (TnT) tai I (TnI) > 2 x laitoksen ULN. Koehenkilöt, joiden TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 x ULN, sallitaan, jos toistuvat tasot 24 tunnin sisällä ovat 1 x ULN. Jos TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 x ULN 24 tunnin sisällä, potilaalle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa BMS-lääkärin tai valtuutetun kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Jos uusintatasoja ei ole saatavilla 24 tunnin sisällä, uusintatesti tulee tehdä mahdollisimman pian. Jos TnT- tai TnI-toistotasot yli 24 tunnin kuluttua ovat < 2 x ULN, potilaalle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa BMS Medical Monitorin tai valtuutetun kanssa käydyn keskustelun jälkeen.