Niwolumab i Relatlimab w leczeniu uczestników z zaawansowanym struniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od podmiotu/przedstawiciela prawnego.
• Zdolne do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania procedur próbnych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Histologiczne potwierdzenie chordomy.
• Odpowiednia tkanka archiwalna musi być dostępna w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem zgody. Jeśli nie, odpowiednią próbkę guza uzyskaną w wyniku biopsji wycinającej, biopsji nacinającej lub biopsji gruboigłowej należy przesłać do centralnego laboratorium patologicznego w celu oceny. Materiał musi mieć wymiary co najmniej 0,8 x 0,1 cm lub zawierać co najmniej 50 komórek nowotworowych.
• Miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny i/lub przerzutowy struniak z potwierdzoną progresją choroby w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub utrata funkcji neurologicznych w trakcie lub po ostatniej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Mierzalne zmiany nowotworowe zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Kobiety nie mogą zajść w ciążę (np. po menopauzie przez co najmniej 1 rok, być bezpłodne chirurgicznie lub stosować odpowiednie metody antykoncepcji) w czasie trwania badania. (Odpowiednia antykoncepcja obejmuje: doustną antykoncepcję, wszczepioną antykoncepcję, wkładkę wewnątrzmaciczną wszczepioną na co najmniej 3 miesiące lub metodę barierową w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym).
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować 2 formy skutecznej antykoncepcji (prezerwatywa lub wazektomia dla mężczyzn) od ostatniej miesiączki partnerki podczas leczenia w ramach badania i wyrazić zgodę na dalsze stosowanie przez 6 miesięcy po ostateczna dawka badanego leku.

• Stan reprodukcyjny:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) podczas badania przesiewowego.
  • Kobiety nie mogą karmić piersią.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 33 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.
  • Samce z azoospermią są zwolnione z obowiązku stosowania środków antykoncepcyjnych. WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są również zwolnione z wymogu antykoncepcji i nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.
  • Mężczyźni muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas całego badania i przez 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas obrotu plemników) XX dni po zakończeniu dawkowania.
  • Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieoczekiwanej ciąży. Badacze doradzają w sprawie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.
• Hemoglobina >= 8 g/dl.
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3.
• Liczba płytek >= 75 000/mm^3.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 ? instytucjonalna górna granica normy (ULN); dla osobników z przerzutami do wątroby, AST lub ALT =< 5? ULN.
• Bilirubina =< 1,5 x GGN; dla pacjentów z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta, bilirubina =< 3 x GGN.
• Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z udokumentowaną LVEF >= 50% za pomocą echokardiografii przezklatkowej (TTE) lub akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku.
• Gotowość do wyrażenia zgody na biopsje. Biopsje guza będą wymagane dla wszystkich pacjentów. Zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami stosowanymi jako zmiany docelowe RECIST, chyba że nie ma innych zmian nadających się do biopsji. Jeśli do biopsji użyto docelowej zmiany RECIST, najdłuższa średnica zmiany musi mieć >= 2 cm.

Kryteria wyłączenia:

• Chirurgia paliatywna i/lub radioterapia w ciągu 28 dni przed datą randomizacji; również żadne sterydy nie są dozwolone od 28 dni od rozpoczęcia badania.
• Niemożność wyrażenia świadomej zgody.
• Ekspozycja na jakikolwiek środek terapeutyczny (badany lub konwencjonalny) w ciągu 7 dni od daty randomizacji lub na jakikolwiek środek, dla którego nie upłynął okres półtrwania 5.
• Nieodpowiednia próbka guza zdefiniowana przez centralnego patologa.
• Historia innych nowotworów złośliwych z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, czerniaka in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy; w przypadku innych nowotworów złośliwych musi być udokumentowane, że nie choruje na raka przez >= 2 lata. Wszystkie inne przypadki mogą być rozpatrywane indywidualnie według uznania głównego badacza.
• Obecne, poważne, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub nadciśnienie, które nie jest odpowiednio kontrolowane, według uznania badacza.
• Jednoczesne stosowanie leków powodujących częste wydłużenie odstępu QT wymaga zgody lekarza.
• Aktywna, klinicznie istotna poważna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy skontaktować się z Monitorem Medycznym.
• Jakikolwiek stan, który może zakłócać udział uczestnika w badaniu, bezpieczeństwo lub ocenę wyników badania.
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciała anty-LAG3. (dozwolone są wcześniejsze przeciwciała PD-1/PD-L1).
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insuliny w cukrzycy i hormonalnej terapii zastępczej).
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych (stosowanie w przypadku przerzutów do mózgu) nie jest dozwolone 28 dni przed rozpoczęciem terapii).

• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 3 lat.

  • Uwaga: Osoby z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, taką jak bielactwo nabyte, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nawrotu nie oczekuje się przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego mogą się zapisać.
• Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub pierwotny niedobór odporności w wywiadzie.
• Znana historia gruźlicy.
• Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące w National Cancer Institute? (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE wersja [v]4.03) stopnia 0 lub 1 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia. Osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po niwolumabie nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu) mogą zostać uwzględnione po konsultacji z monitorem medycznym Bristol-Myers Squibb (BMS).
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od otrzymania niwolumabu lub przeciwciała anty-LAG3.
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna).

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody.
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody.
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes lub źle kontrolowane migotanie przedsionków).
  • Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) > 480 ms.
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana skrzeplina żylna).
  • Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia.
  • Historia dwóch lub więcej MI lub dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej.
  • Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii.
  • Pacjenci z zagrażającą życiu toksycznością w wywiadzie związaną z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie przeciwcytotoksyczne białkiem związanym z limfocytami T [CTLA]-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem ukierunkowanym specyficznie na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego), z wyjątkiem tych, które są mało prawdopodobne pojawiają się ponownie po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalnej terapii zastępczej po endokrynopatii).
  • Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 x ULN w placówce. Pacjenci z poziomami TnT lub TnI między > 1 a 2 x ULN będą dopuszczani, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą równe 1 x ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI są > 1 do 2 x GGN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z monitorem medycznym BMS lub osobą wyznaczoną. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 x ULN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z monitorem medycznym BMS lub osobą wyznaczoną.