Nivolumab e Relatlimab no tratamento de participantes com cordoma avançado

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido do sujeito/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Capaz de fornecer consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Confirmação histológica de cordoma.
• Tecido de arquivo adequado deve estar disponível no prazo de 6 meses antes da assinatura do consentimento. Caso contrário, uma amostra de tumor adequada obtida por biópsia excisional, biópsia incisional ou biópsia com agulha grossa deve ser enviada ao laboratório de patologia central para avaliação. O material deve medir pelo menos 0,8 x 0,1 cm de tamanho ou conter pelo menos 50 células tumorais.
• Cordoma localmente avançado, irressecável e/ou metastático com evidência de progressão da doença por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), ou perda da função neurológica durante ou após a última terapia contra o câncer dentro de 6 meses antes da randomização.
• Lesões tumorais mensuráveis ​​de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• As mulheres não podem engravidar (por exemplo, pós-menopausa por pelo menos 1 ano, cirurgicamente estéreis ou praticando métodos anticoncepcionais adequados) durante o estudo. (A contracepção adequada inclui: contracepção oral, contracepção implantada, dispositivo intrauterino implantado por pelo menos 3 meses ou método de barreira em conjunto com espermicida.)
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Homens e suas parceiras com potencial para engravidar devem usar 2 formas de contracepção eficazes (preservativo ou vasectomia para homens) desde o último período menstrual da parceira durante o tratamento do estudo e concordar em continuar usando por 6 meses após o dose final do tratamento do estudo.

• Estado reprodutivo:

  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) na triagem.
  • As mulheres não devem estar amamentando.
  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com os tratamentos do estudo mais 24 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
  • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com os tratamentos do estudo mais 33 semanas após a última dose do tratamento do estudo. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.
  • Os machos azoospérmicos estão isentos de requisitos contraceptivos. WOCBP que continuamente não são heterossexuais ativas também estão isentas de requisitos contraceptivos e ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito nesta seção.
  • Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante todo o estudo e por 5 meias-vidas da droga do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) XX dias após a dosagem ter sido concluída.
  • Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP, sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes, que apresentam uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.
• Hemoglobina >= 8 g/dL.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3.
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3.
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 ? limite superior do normal institucional (LSN); para indivíduos com metástases hepáticas, AST ou ALT =< 5 ? ULN.
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN; para indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita, bilirrubina = < 3 x LSN.
• Avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) com LVEF documentada >= 50% por ecocardiografia transtorácica (TTE) ou aquisição múltipla (MUGA) (teste preferencial de TTE) dentro de 6 meses a partir da primeira administração do medicamento do estudo.
• Vontade de fornecer consentimento para amostras de biópsia. Biópsias tumorais serão necessárias para todos os indivíduos. As lesões tumorais usadas para biópsia não devem ser lesões usadas como lesões-alvo RECIST, a menos que não existam outras lesões adequadas para biópsia. Se uma lesão-alvo RECIST for usada para biópsia, a lesão deve ter >= 2 cm de diâmetro maior.

Critério de exclusão:

• Cirurgia paliativa e/ou radioterapia nos 28 dias anteriores à data de randomização; também nenhum esteróide é permitido a partir de 28 dias após o início do estudo.
• Incapacidade de dar consentimento informado.
• Exposição a qualquer agente terapêutico (experimental ou convencional) dentro de 7 dias da data de randomização ou a qualquer agente para o qual não tenham decorrido 5 meias-vidas.
• Uma amostra de tumor inadequada, conforme definido pelo patologista central.
• História de outras neoplasias, exceto carcinoma basocelular curado, carcinoma espinocelular cutâneo, melanoma in situ, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero; para outras malignidades, deve ser documentado como livre de câncer por >= 2 anos. Todos os outros casos podem ser considerados caso a caso, a critério do investigador principal.
• Arritmias cardíacas ou hipertensão atuais, graves e clinicamente significativas que não são adequadamente controladas, a critério do investigador.
• O uso concomitante de medicamentos associados a uma alta incidência de prolongamento do intervalo QT exigirá autorização do monitor médico.
• Infecção grave ativa e clinicamente significativa que requer tratamento com antibióticos, antivirais ou antifúngicos. O Monitor Médico deve ser contatado em caso de dúvidas.
• Qualquer condição que possa interferir na participação do sujeito no estudo, na segurança ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-LAG3. (anticorpos PD-1/PD-L1 anteriores são permitidos).
• Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de nivolumabe, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente (uso para metástases cerebrais não é permitida 28 dias antes do início da terapia).

• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 3 anos.

  • Nota: Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, como vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo estão autorizados a se inscrever.
• História de transplante de órgão que requer uso de imunossupressores.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerativa) ou história de imunodeficiência primária.
• História conhecida de tuberculose.
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas de acordo com o National Cancer Institute (NCI?s) Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (NCI CTCAE versão [v]4.03) grau 0 ou 1, ou aos níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão com exceção da alopecia. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo nivolumab podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o monitor médico da Bristol-Myers Squibb (BMS).
• Indivíduos com hepatite B ou C ativa, ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias após receber nivolumab ou anticorpo anti-LAG3.
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento.
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento.
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada).
  • Prolongamento do QT (QTc) corrigido > 480 mseg.
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombo venoso mal controlado).
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário.
  • História de dois ou mais infartos do miocárdio ou dois ou mais procedimentos de revascularização coronária.
  • Indivíduos com histórico de miocardite, independentemente da etiologia.
  • Indivíduos com história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (p. proteína associada a linfócitos T anti-citotóxica [CTLA]-4 ou tratamento anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico), exceto aqueles que provavelmente não ocorrer novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após endocrinopatia).
  • Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 x LSN institucional. Indivíduos com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 x LSN serão permitidos se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem de 1 x LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem > 1 a 2 x LSN dentro de 24 horas, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o monitor médico da BMS ou pessoa designada. Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível. Se os níveis repetidos de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2 x LSN, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o BMS Medical Monitor ou pessoa designada.