Nivolumab og Relatlimab til behandling af deltagere med avanceret chordoma

Inklusionskriterier:

• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra forsøgspersonen/juridisk repræsentant, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• I stand til at give informeret samtykke og overholde forsøgsprocedurer.
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) 0-1.
• Forventet levetid > 12 uger.
• Histologisk bekræftelse af chordoma.
• Tilstrækkeligt arkivvæv skal være tilgængeligt inden for 6 måneder før underskrivelse af samtykke. Hvis ikke, skal en passende tumorprøve opnået ved enten excisionsbiopsi, incisionsbiopsi eller kernenålebiopsi sendes til det centrale patologilaboratorium til evaluering. Materialet skal være mindst 0,8 x 0,1 cm i størrelse eller indeholde mindst 50 tumorceller.
• Lokalt fremskredent, inoperabelt og/eller metastatisk chordoma med tegn på sygdomsprogression ved enten computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning eller tab af neurologisk funktion på eller efter den sidste cancerbehandling inden for 6 måneder før randomisering.
• Målbare tumorlæsioner i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier.
• Kvinder må ikke være i stand til at blive gravide (f.eks. postmenopausale i mindst 1 år, kirurgisk sterile eller praktisere passende præventionsmetoder) i løbet af undersøgelsen. (Tilstrækkelig prævention omfatter: oral prævention, implanteret prævention, intrauterin enhed implanteret i mindst 3 måneder eller barrieremetode i forbindelse med spermicid.)
• Kvinder må ikke amme.
• Mænd og deres kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder skal bruge 2 former for effektiv prævention (kondom eller vasektomi til mænd) fra den kvindelige partners sidste menstruation under undersøgelsesbehandlingen og acceptere at fortsætte brugen i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling.

• Reproduktiv status:

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) ved screening.
  • Kvinder må ikke amme.
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandlinger plus 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandlinger plus 33 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige deltagere skal være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum.
  • Azoospermiske hanner er undtaget fra krav om prævention. WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er også undtaget fra krav om prævention, og skal stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.
  • Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at afstå fra sæddonation under hele undersøgelsen og i 5 halveringstider af forsøgslægemidlet plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) XX dage efter, at doseringen er afsluttet.
  • Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og konsekvenserne af en uventet graviditet. Efterforskere skal rådgive om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder, som har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt.
• Hæmoglobin >= 8 g/dL.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3.
• Blodpladetal >= 75.000/mm^3.
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 ? institutionel øvre normalgrænse (ULN); for forsøgspersoner med levermetastaser, ASAT eller ALAT =< 5 ? ULN.
• Bilirubin =< 1,5 x ULN; for forsøgspersoner med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom, bilirubin =< 3 x ULN.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurdering med dokumenteret LVEF >= 50 % ved enten transthorax ekkokardiografi (TTE) eller multiple-gated acquisition (MUGA) (TTE-foretrukket test) inden for 6 måneder fra første undersøgelseslægemiddeladministration.
• Vilje til at give samtykke til biopsiprøver. Tumorbiopsier vil være påkrævet for alle forsøgspersoner. Tumorlæsioner, der anvendes til biopsi, bør ikke være læsioner, der anvendes som RECIST-mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner, der er egnede til biopsi. Hvis en RECIST-mållæsion anvendes til biopsi, skal læsionen være >= 2 cm i den længste diameter.

Ekskluderingskriterier:

• Palliativ kirurgi og/eller strålebehandling inden for 28 dage før datoen for randomisering; heller ikke steroider er tilladt efter 28 dage efter start af undersøgelsen.
• Manglende evne til at give informeret samtykke.
• Eksponering for ethvert terapeutisk middel (undersøgelsesmæssigt eller konventionelt) inden for 7 dage efter randomiseringsdatoen eller for ethvert middel, for hvilket der ikke er gået 5 halveringstider.
• En utilstrækkelig tumorprøve som defineret af den centrale patolog.
• Anamnese med andre maligniteter undtagen helbredt basalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom, melanom in situ, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen; for andre maligne sygdomme, skal dokumenteres at være fri for kræft i >= 2 år. Alle andre sager kan behandles fra sag til sag efter hovedefterforskerens skøn.
• Aktuelle, alvorlige, klinisk signifikante hjertearytmier eller hypertension, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, efter investigators skøn.
• Samtidig brug af medicin, der er forbundet med en høj forekomst af QT-forlængelse, vil kræve clearance af medicinsk monitor.
• Aktiv, klinisk signifikant alvorlig infektion, der kræver behandling med antibiotika, antivirale eller antisvampemidler. Lægemonitoren bør kontaktes for enhver usikkerhed.
• Enhver tilstand, der kan forstyrre emnets deltagelse i undersøgelsen, sikkerheden eller i evalueringen af ​​undersøgelsesresultaterne.
• Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Forudgående eksponering for anti-LAG3 antistoffer. (tidligere PD-1/PD-L1-antistoffer er tilladt).
• Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis nivolumab, med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende (bruges til hjernemetastaser) er ikke tilladt 28 dage før påbegyndelse af behandlingen).

• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 3 år.

  • Bemærk: Forsøgspersoner med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom såsom vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger har tilladelse til at tilmelde sig.
• Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiva.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller en historie med primær immundefekt.
• Kendt historie om tuberkulose.
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling, defineret som ikke løst til National Cancer Institutes (NCI?s) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE version [v]4.03) grad 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i inklusions-/udelukkelseskriterierne med undtagelse af alopeci. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af nivolumab, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter konsultation med Bristol-Myers Squibb (BMS) medicinske monitor.
• Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B eller C eller human immundefektvirus (HIV).
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage efter modtagelse af nivolumab eller anti-LAG3 antistof.
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.
• Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/transient iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder forud for samtykke.
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke.
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren).
  • Korrigeret QT (QTc) forlængelse > 480 msek.
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret venetrombus).
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt.
  • Anamnese med to eller flere MI'er eller to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer.
  • Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi.
  • Personer med historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein [CTLA]-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immun checkpoint-veje) undtagen dem, der er usandsynligt opstår igen med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter endokrinopati).
  • Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 x institutionel ULN. Forsøgspersoner med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 x ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er 1 x ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2 x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med BMS-medicinsk monitor eller udpeget. Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt. Hvis gentagne TnT- eller TnI-niveauer ud over 24 timer er < 2 x ULN, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med BMS Medical Monitor eller udpeget.