Nivolumab e Relatlimab nel trattamento dei partecipanti con cordoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal soggetto/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• In grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure di prova.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Conferma istologica di cordoma.
• Entro 6 mesi prima della firma del consenso deve essere disponibile tessuto d'archivio adeguato. In caso contrario, un campione di tumore adeguato ottenuto mediante biopsia escissionale, biopsia incisionale o biopsia con ago centrale deve essere inviato al laboratorio di patologia centrale per la valutazione. Il materiale deve misurare almeno 0,8 x 0,1 cm o contenere almeno 50 cellule tumorali.
• Cordoma localmente avanzato, non resecabile e/o metastatico con evidenza di progressione della malattia mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI), o perdita della funzione neurologica durante o dopo l'ultima terapia antitumorale entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Lesioni tumorali misurabili secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• Le donne non devono essere in grado di rimanere incinte (ad es. post-menopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili o praticare adeguati metodi di controllo delle nascite) per la durata dello studio. (Una contraccezione adeguata include: contraccezione orale, contraccezione impiantata, dispositivo intrauterino impiantato per almeno 3 mesi o metodo di barriera in combinazione con spermicida.)
• Le donne non devono allattare.
• Gli uomini e le loro partner femminili in età fertile devono utilizzare 2 forme di contraccezione efficace (preservativo o vasectomia per i maschi) dall'ultimo periodo mestruale della partner femminile durante il trattamento in studio e accettare di continuare l'uso per 6 mesi dopo il dose finale del trattamento in studio.

• Stato riproduttivo:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) allo screening.
  • Le donne non devono allattare.
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con i trattamenti in studio più 24 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con i trattamenti in studio più 33 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
  • I maschi azoospermici sono esenti dai requisiti contraccettivi. Anche le WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attive sono esentate dai requisiti contraccettivi e devono comunque sottoporsi a test di gravidanza come descritto in questa sezione.
  • I soggetti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante l'intero studio e per 5 emivite del farmaco in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) XX giorni dopo il completamento della somministrazione.
  • Gli investigatori devono consigliare WOCBP, e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP, sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci, che hanno un tasso di fallimento <1% se usati in modo coerente e corretto.
• Emoglobina >= 8 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3.
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3.
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 ? limite superiore della norma istituzionale (ULN); per i soggetti con metastasi epatiche, AST o ALT =< 5 ? ULN.
• Bilirubina =< 1,5 x ULN; per i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina =< 3 x ULN.
• - Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con LVEF documentata >= 50% mediante ecocardiografia transtoracica (TTE) o acquisizione multi-gated (MUGA) (test preferito TTE) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
• Disponibilità a fornire il consenso per i campioni bioptici. Le biopsie tumorali saranno richieste per tutti i soggetti. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia non devono essere lesioni utilizzate come lesioni bersaglio RECIST, a meno che non vi siano altre lesioni adatte alla biopsia. Se per la biopsia viene utilizzata una lesione target RECIST, la lesione deve avere un diametro maggiore >= 2 cm.

Criteri di esclusione:

• Chirurgia palliativa e/o radioterapia entro 28 giorni prima della data di randomizzazione; inoltre non sono consentiti steroidi a partire da 28 giorni dall'inizio dello studio.
• Impossibilità di dare il consenso informato.
• Esposizione a qualsiasi agente terapeutico (sperimentale o convenzionale) entro 7 giorni dalla data di randomizzazione o a qualsiasi agente per il quale non siano trascorse 5 emivite.
• Un campione di tumore inadeguato come definito dal patologo centrale.
• Anamnesi di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma basocellulare guarito, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del melanoma in situ, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice; per altri tumori maligni, deve essere documentata l'assenza di cancro da >= 2 anni. Tutti gli altri casi possono essere considerati caso per caso a discrezione del ricercatore principale.
• Aritmie cardiache attuali, gravi, clinicamente significative o ipertensione non adeguatamente controllate, a discrezione dello sperimentatore.
• L'uso concomitante di farmaci associati a un'elevata incidenza di prolungamento dell'intervallo QT richiederà l'autorizzazione del monitor medico.
• Infezione grave attiva, clinicamente significativa che richiede trattamento con antibiotici, antivirali o antimicotici. Il Medical Monitor dovrebbe essere contattato per qualsiasi incertezza.
• Qualsiasi condizione che possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio, la sicurezza o la valutazione dei risultati dello studio.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-LAG3. (sono consentiti precedenti anticorpi PD-1/PD-L1).
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente (uso per metastasi cerebrali non è consentito 28 giorni prima dell'inizio della terapia).

• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 3 anni.

  • Nota: soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta come vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati ad iscriversi.
• Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di immunosoppressori.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa) o una storia di immunodeficienza primaria.
• Storia nota di tubercolosi.
• Tossicità irrisolte da precedenti terapie antitumorali, definite come non risolte al National Cancer Institute (NCI?s) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE versione [v]4.03) grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia. I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da nivolumab possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il monitor medico Bristol-Myers Squibb (BMS).
• Soggetti con epatite attiva B o C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni dalla somministrazione di nivolumab o anticorpo anti-LAG3.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
• Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso.
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso.
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata).
  • Prolungamento QT corretto (QTc) > 480 msec.
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombo venoso scarsamente controllato).
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero.
  • Storia di due o più IM o due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica.
  • Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia.
  • Soggetti con anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. anti-citotossici T-lymphocyte-associated protein [CTLA]-4 o trattamento anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile si ripresentano con contromisure standard (p. es., sostituzione ormonale dopo endocrinopatia).
  • Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 x ULN istituzionale. I soggetti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 x ULN saranno consentiti se i livelli ripetuti entro 24 ore sono 1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono > 1-2 x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento, a seguito di una discussione con il monitor medico BMS o designato. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 x ULN, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con il BMS Medical Monitor o designato.