Nivolumab y relatlimab en el tratamiento de participantes con cordoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del sujeto/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del ensayo.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) 0-1.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Confirmación histológica de cordoma.
• El tejido de archivo adecuado debe estar disponible dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento. De lo contrario, se debe enviar al laboratorio central de patología para su evaluación una muestra tumoral adecuada obtenida mediante biopsia por escisión, biopsia por incisión o biopsia con aguja gruesa. El material debe medir al menos 0,8 x 0,1 cm o contener al menos 50 células tumorales.
• Cordoma localmente avanzado, no resecable y/o metastásico con evidencia de progresión de la enfermedad por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), o pérdida de la función neurológica durante o después de la última terapia contra el cáncer dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Lesiones tumorales medibles según los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Las mujeres no deben poder quedar embarazadas (por ejemplo, posmenopáusicas durante al menos 1 año, esterilizadas quirúrgicamente o practicando métodos anticonceptivos adecuados) durante la duración del estudio. (La anticoncepción adecuada incluye: anticoncepción oral, anticoncepción implantada, dispositivo intrauterino implantado durante al menos 3 meses o método de barrera junto con espermicida).
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los hombres y su(s) pareja(s) femenina(s) en edad fértil deben usar 2 formas de anticoncepción efectiva (preservativo o vasectomía para hombres) desde el último período menstrual de la pareja femenina durante el tratamiento del estudio y aceptar continuar usándolo durante 6 meses después del dosis final del tratamiento del estudio.

• Estado reproductivo:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) en la selección.
  • Las mujeres no deben estar amamantando.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio más 24 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio más 33 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
  • Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, y aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.
  • Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante todo el estudio y durante 5 semividas del fármaco del estudio más 90 días (duración del recambio de esperma) XX días después de que se haya completado la dosificación.
  • Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos, que tienen una tasa de falla de < 1% cuando se usan de manera constante y correcta.
• Hemoglobina >= 8 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3.
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 ? límite superior institucional de la normalidad (LSN); para sujetos con metástasis hepáticas, AST o ALT =< 5 ? ULN.
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN; para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada, bilirrubina =< 3 x LSN.
• Evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con FEVI documentada >= 50 % mediante ecocardiografía transtorácica (ETT) o adquisición de sincronización múltiple (MUGA) (prueba preferida de TTE) dentro de los 6 meses desde la primera administración del fármaco del estudio.
• Voluntad de dar su consentimiento para las muestras de biopsia. Se requerirán biopsias tumorales para todos los sujetos. Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser lesiones utilizadas como lesiones diana de RECIST, a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia. Si se utiliza una lesión objetivo RECIST para la biopsia, la lesión debe tener >= 2 cm de diámetro más largo.

Criterio de exclusión:

• Cirugía paliativa y/o tratamiento de radiación dentro de los 28 días anteriores a la fecha de aleatorización; tampoco se permiten esteroides a partir de los 28 días de iniciado el estudio.
• Incapacidad para dar consentimiento informado.
• Exposición a cualquier agente terapéutico (en investigación o convencional) dentro de los 7 días de la fecha de aleatorización o a cualquier agente para el cual no hayan transcurrido 5 vidas medias.
• Una muestra tumoral inadecuada según lo definido por el patólogo central.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas excepto carcinoma basocelular curado, carcinoma cutáneo de células escamosas, melanoma in situ, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino; para otras neoplasias malignas, se debe documentar que no ha tenido cáncer durante >= 2 años. Todos los demás casos se pueden considerar caso por caso a discreción del investigador principal.
• Arritmias cardíacas actuales, graves y clínicamente significativas o hipertensión que no se controla adecuadamente, según el criterio del investigador.
• El uso concomitante de medicamentos asociados con una alta incidencia de prolongación del intervalo QT requerirá la autorización de un monitor médico.
• Infección grave activa, clínicamente significativa que requiere tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos. Se debe contactar al Monitor Médico para cualquier duda.
• Cualquier condición que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio, la seguridad o en la evaluación de los resultados del estudio.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-LAG3. (se permiten anticuerpos PD-1/PD-L1 previos).
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente (uso para metástasis cerebrales). no está permitido 28 días antes del inicio de la terapia).

• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 3 años.

  • Nota: Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, como vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo se les permite inscribirse.
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieran uso de inmunosupresores.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis.
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI?s) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (NCI CTCAE versión [v]4.03) grado 0 o 1, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con excepción de la alopecia. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por nivolumab (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el monitor médico de Bristol-Myers Squibb (BMS).
• Sujetos que tengan hepatitis B o C activa, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días de haber recibido nivolumab o anticuerpo anti-LAG3.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento.
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento.
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes, o fibrilación auricular mal controlada).
  • Prolongación del QT corregido (QTc) > 480 mseg.
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombo venoso mal controlado).
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares.
  • Antecedentes de dos o más infartos de miocardio o dos o más procedimientos de revascularización coronaria.
  • Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología.
  • Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con inmunoterapia previa (p. anti-proteína asociada a linfocitos T citotóxicos [CTLA]-4 o tratamiento anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios), excepto aquellos que es poco probable que reaparecen con las contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una endocrinopatía).
  • Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 x LSN institucional. Se permitirán sujetos con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 x ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son 1 x ULN. Si los niveles de TnT o TnI son > 1 a 2 x ULN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el monitor médico de BMS o la persona designada. Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 x ULN, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el monitor médico de BMS o la persona designada.