BN201 SAD MAD Studie u zdravých subjektů

Screening (dny -28 až -2) Screeningová hodnocení budou provedena do 28 dnů od první dávky, aby byla zajištěna způsobilost účastníků. Vyšetření bude zahrnovat anamnézu, demografii, souběžnou kontrolu léků, fyzikální vyšetření, tělesnou hmotnost, výšku, BMI, HIV, screening hepatitidy B a hepatitidy C, screening drog a alkoholu, rutinní laboratorní vyšetření (biochemie, hematologie a analýza moči), 12 -svodové EKG, monitorování EEG, MRI mozku, vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak vleže, puls) a tělesná teplota. Účastnice budou také vyšetřeny na těhotenství a hormonální stav. Dotazník C-SSRS bude také proveden při screeningu pouze pro část B.

Léčebné období

Část A:

Až čtyři kohorty ((SD1), (SD2), (SD3), (SD4)) osmi subjektů budou náhodně rozděleny tak, aby dostaly buď dvě jednotlivé intravenózní dávky BN201, dvě jednotlivé intravenózní dávky placeba nebo jednu jednotlivou intravenózní dávku BN201 a placebo (na léčebné období) během dvou léčebných období (období 1 a období 2). V každé kohortě bude 6 subjektům dostávat BN201 a 2 subjekty dostanou placebo. Dvěma subjektům "vedoucí dávky" bude dávka podávána ve stejný den, alespoň 48 hodin před zbývajícími subjekty v kohortě. Z těchto dvou subjektů bude jednomu podáván BN201 a druhému placebo. Hlavní zkoušející (nebo zástupce) musí potvrdit, že je bezpečné pokračovat v dávkování zbytku kohorty po přezkoumání příslušných bezpečnostních údajů. Zbývajícím 6 subjektům z kohorty (pět randomizovaných na aktivní a jeden na placebo) bude poté podána dávka.

Subjekty budou přijaty na klinickou jednotku ráno v den -1 a zůstanou na jednotce, dokud nebudou provedena plánovaná hodnocení a postupy 48 hodin po dávce (den 3). V den -1 každého léčebného období bude znovu posouzena způsobilost subjektů a budou odebrány vzorky krve a moči pro laboratorní testy bezpečnosti (včetně screeningu drog a alkoholu, biochemie, hematologie, analýzy moči a těhotenského testu v séru). Bude provedeno 12svodové EKG, vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak vleže, puls), tělesná teplota, nežádoucí příhoda a souběžné kontroly medikace. Intravenózní dávka BN201 nebo placeba bude založena na tělesné hmotnosti naměřené v den -1. Večerní svačina se zkonzumuje nejméně 10 hodin (h) před (každým) podáním dávky.

Po celonočním hladovění trvajícím alespoň 10 hodin dojde k podání dávky ráno 1. dne mezi 08:00 a 11:00, zatímco subjekty jsou v pololeže na zádech. Subjekty zůstanou v této poloze až do 2 hodin po infuzi, avšak pro požadavky plánovaného hodnocení jsou dočasně povoleny jiné polohy. Hladovění bude pokračovat do 4 hodin po zahájení infuze; pak bude podáváno standardizované jídlo.

Subjekty budou propuštěny z klinické jednotky v den 3 (48 hodin po dávce), pokud neexistují žádné přetrvávající obavy o bezpečnost. Mezi podáními dávek bude období vymývaní alespoň 14 dní před tím, než se subjekty vrátí k léčbě 2 naplánovaná hodnocení a procedury.

Během 1. a 2. období léčby budou provedena následující hodnocení:

• Hodnocení bezpečnosti: Nežádoucí příhoda (AE) a kontrola souběžné medikace, fyzikální vyšetření, laboratorní hodnocení bezpečnosti (abúzus drog a alkohol screening, biochemie, hematologie, analýza moči a těhotenský test v séru), 12svodové EKG, telemetrie, Holterovo monitorování, EEG monitorování , vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak vleže, puls) a tělesná teplota, hodnocení reakce v místě infuze.
• Hodnocení farmakokinetiky (PK): Odběr vzorků krve pro měření BN201 v plazmě.
• Hodnocení farmakodynamiky (PD): Odběr vzorků krve pro měření fosforylace N-myc downstream-regulovaného genu 1 (NDGR1) v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC).
• Farmakogenomická hodnocení: Bude odebrán vzorek krve pro potenciální genotypizaci variant sekvence deoxyribonukleové kyseliny (DNA), aby se prozkoumaly potenciální vztahy s PK/PD a/nebo snášenlivostí.

Následná návštěva (včetně skenu MRI mozku) bude provedena 12 až 16 dnů po každém podání IMP. Pokud jsou všechna následná hodnocení pro zkoušejícího po léčebném období 2 uspokojivá, subjekt bude ze studie vyřazen. Pokud přetrvávají nějaké AE nebo jakékoli hodnocení neuspokojivé, subjekty mohou být odvolány na oddělení pro následná hodnocení, dokud není zkoušející spokojen, subjekt může být ze studie propuštěn. Subjektům bude doporučeno, aby se vrátili nebo kontaktovali jednotku kdykoli, pokud mohou pociťovat jakékoli nepříznivé účinky.

Zápis další kohorty bude pokračovat pouze v případě, že zaslepené farmakokinetické a bezpečnostní údaje z předchozí kohorty byly zkontrolovány sponzorem a hlavním zkoušejícím a jsou shledány uspokojivými.

Část B:

Dvě kohorty (MD1, MD2) po osmi subjektech budou náhodně rozděleny tak, aby dostávaly buď vícenásobné intravenózní dávky BN201 nebo vícenásobné intravenózní dávky placeba jednou denně po dobu pěti po sobě jdoucích dnů (den 1 až den 5). V každé kohortě bude 6 subjektům dostávat BN201 a 2 subjekty dostanou placebo. Dvěma subjektům "vedoucí dávky" bude dávka podávána ve stejný den, alespoň 48 hodin před zbývajícími subjekty v kohortě. Z těchto dvou subjektů bude jednomu podáván BN201 a druhému placebo. Hlavní zkoušející (nebo zástupce) musí potvrdit, že je bezpečné pokračovat v dávkování zbytku kohorty po přezkoumání příslušných bezpečnostních údajů. Zbývajícím 6 subjektům z kohorty (pět randomizovaných na aktivní a jeden na placebo) bude poté podána dávka. Úrovně dávek, které mají být podávány, budou založeny na bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetických výsledcích části A. Kohortu MD1 lze zahájit pouze v případě, že vyšší úroveň dávky v části SAD byla dobře tolerována a pokud simulované FK modelování pro vícedávkové podávání založené na PK údaje z jednotlivých dávek nenaznačují, že by byla překročena prahová hodnota Cmax 13,3 μg/ml. Zařazení MD2 bude pokračovat pouze v případě, že zaslepené farmakokinetické a bezpečnostní údaje od subjektů v MD1 byly zkontrolovány sponzorem a hlavním zkoušejícím a jsou shledány uspokojivými. Nižší dávka může být zvolena, pokud je to považováno za vhodné po přezkoumání farmakokinetických a bezpečnostních údajů z části A.

Subjekty budou přijaty na klinickou jednotku ráno v den -1 a zůstanou na jednotce, dokud nebudou provedena plánovaná hodnocení a postupy v den 7, 48 hodin po poslední dávce. V den -1 bude znovu posouzena způsobilost subjektů a budou odebrány vzorky krve a moči pro laboratorní testy bezpečnosti (včetně screeningu drog a alkoholu, biochemie, hematologie, analýzy moči a těhotenského testu séra). Bude provedeno 12svodové EKG, vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak vleže, puls), tělesná teplota, kvantitativní senzorické testování (QST) a vizuální analogová stupnice (VAS) a kontroly nežádoucích příhod a souběžné medikace. Intravenózní dávka BN201 nebo placeba bude založena na tělesné hmotnosti naměřené v den -1. Večerní svačina se zkonzumuje nejméně 10 hodin před (každým) podáním dávky.

Po celonočním hladovění trvajícím alespoň 10 hodin dojde k podání dávky ráno v den 1 až den 5 mezi 08:00 a 11:00, zatímco subjekty jsou v pololeže na zádech. Subjekty zůstanou v této poloze až do 2 hodin po infuzi, avšak pro požadavky plánovaného hodnocení jsou dočasně povoleny jiné polohy. Hladovění bude pokračovat do 4 hodin po zahájení infuze; pak bude podáváno standardizované jídlo.

Subjekty budou propuštěny z klinické jednotky v den 7 za předpokladu, že neexistují žádné přetrvávající obavy o bezpečnost. Během dne -1 až dne 7 budou provedena následující hodnocení:

• Posouzení bezpečnosti: Nežádoucí příhoda (AE) a kontrola souběžné medikace, fyzikální vyšetření, laboratorní hodnocení bezpečnosti (zneužívání drog a alkohol screening, biochemie, hematologie a analýza moči a sérový těhotenský test), 12svodové EKG, telemetrie, Holterovo monitorování, EEG monitorování *, vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak vleže, puls) a tělesná teplota, hodnocení reakce v místě infuze, dotazník C-SSRS, QST a VAS.
• Hodnocení PK: Odběr vzorků krve pro měření BN201 v plazmě.
• Hodnocení PD: Odběr vzorků krve pro měření fosforylace N-myc downstream-regulovaného genu 1 (NDGR1) v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC).

• Farmakogenomická hodnocení: Bude odebrán vzorek krve pro potenciální genotypizaci variant sekvence deoxyribonukleové kyseliny (DNA), aby se prozkoumaly potenciální vztahy s PK/PD a/nebo snášenlivostí.

  • Monitorování EEG se provádělo pouze pro část B kohortu 2, pokud je indikováno z výsledků z části B kohorty 1

Následná návštěva (včetně skenu MRI mozku) bude provedena 12 až 16 dnů po konečném podání IMP subjektům. Pokud jsou všechna následná hodnocení pro zkoušejícího uspokojivá, subjekt bude ze studie vyřazen. Pokud přetrvávají nějaké AE nebo jakékoli hodnocení neuspokojivé, subjekty mohou být odvolány na oddělení pro následná hodnocení, dokud není zkoušející spokojen, subjekt může být ze studie propuštěn. Subjektům bude doporučeno, aby se vrátili nebo kontaktovali jednotku kdykoli, pokud mohou pociťovat jakékoli nepříznivé účinky.