Korekce nesmyslných mutací u cystické fibrózy
21. května 2026 aktualizováno: University Hospital, Lille
Optimalizace korekčních molekul nesmyslných mutací v epiteliálních buňkách horních cest dýchacích u pacientů s cystickou fibrózou s nesmyslnými mutacemi v genu CFTR
Přítomnost nesmyslné mutace vede k rychlé degradaci mutace nosičské mRNA mechanismem zvaným NMD (nonsense-mediated mRNA decay) [6, 13]. V současné době existují alespoň 3 hlavní strategie pro korekci nesmyslných mutací: přeskočení exonu, inhibice NMD a čtení nesmyslných mutací.
V laboratoři jsme vyvinuli strategii pro korekci nesmyslných mutací kombinující inhibici NMD a aktivaci translekce. Pro tento účel jsme zkonstruovali screeningové systémy pro identifikaci NMD-inhibujících a/nebo zesilovačů čtení. Takto identifikované molekuly jsou poté testovány na buněčných liniích a na myších modelech nesoucích nesmyslnou mutaci.
Jedním z našich cílů je vybrat sadu molekul, které mohou účinně korigovat nesmyslné mutace. K tomu musíme testovat tyto molekuly na velké rozmanitosti nesmyslných mutací.
Tato práce bude:
- určit, zda dokážeme opravit všechny nesmyslné mutace testované alespoň jednou z našich molekul
- určit, co je běžné ve skupině mutací korigovaných danou molekulou
- být schopen přiřadit parametry, které způsobují, že jedna mutace je korigována jednou molekulou a ne nebo jen málo jinou.
Tato studie tedy zlepší naše teoretické znalosti o rozpoznávání předčasných stop kodonů, ale také navrhne terapeutické postupy pro korekci nesmyslných mutací genu CFTR u cystické fibrózy cíleným způsobem pro pacienta.
Přehled studie
Typ studie
Pozorovací
Zápis (Odhadovaný)
85
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní kontakt
- Jméno: Anne Prévotat, MD
- Telefonní číslo: +33 03 20 44 59 48
- E-mail: anne.prevotat@chru-lille.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Fabrice Lejeune, PhD
- E-mail: fabrice.lejeune@inserm.fr
Studijní místa
-
-
-
Amiens, Francie
- Nábor
- Camsp Chu Amiens
-
Bron, Francie
- Nábor
- Hopital Femme Mere Enfant - Hcl - Bron
-
Lille, Francie
- Nábor
- Hôpital Calmette,CHU
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Anne Prévotat, MD
-
Marseille, Francie
- Nábor
- Aphm Hopital La Timone - Marseille
-
Montpellier, Francie
- Nábor
- CHU Montpellier
-
Paris, Francie
- Nábor
- Cmp Enfants Aphp Robert Debre - Paris
-
Paris, Francie
- Nábor
- Hu Paris Centre Site Cochin Aphp - Paris 14
-
Strasbourg, Francie
- Nábor
- Hopitaux Universitaires de Strasbour
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
8 let a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Metoda odběru vzorků
Vzorek nepravděpodobnosti
Studijní populace
Pacienti s cystickou fibrózou a nesoucí nesmyslnou mutaci na 2 alelách genu kódujícího kanál CFTR.
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí muži / ženy a nezletilí ve věku 8 let a více
- Pacienti s cystickou fibrózou a nesoucí nesmyslnou mutaci na 2 alelách genu kódujícího kanál CFTR.
- Pacienti, jejichž genotyp pacientů týkající se genu CFTR je znám.
- Pacienti se sociálním zabezpečením
- Hlavní pacienti, kteří dali svůj souhlas
- Nezletilí pacienti s povolením rodičů
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, kteří mají v genu CFTR jinou než nesmyslnou mutaci
- Pacienti, jejichž gen CFTR nebyl sekvenován na 2 alelách
- Pacienti, kteří si nepřejí účastnit se této studie, nebo osoby, které nedávají nebo nejsou schopny dát souhlas.
- Těhotné nebo kojící ženy
- Pacienti pod kuratelou nebo opatrovnictvím
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Transport jodidových iontů přes membránu CEVAS
Časové okno: méně než 48 hodin po vyzvednutí.
|
Pacientské buňky se kultivují v médiu BEGM (Lonza) a inkubují se s korektorem nesmyslných mutací po dobu 20 hodin a s fluorescenční molekulou zvanou SPQ (pro 6-methoxy-N-3'-sulfopropylchinolinium).
Jód může vázat SPQ a zháší fluorescenci SPQ.
Dusičnany vážou SPQ bez zhášení fluorescence SPQ.
Umístěním buněk pacienta nejprve do média bohatého na jód pro zhášení fluorescence SPQ a poté do média bohatého na dusičnany, budeme schopni měřit hladinu funkčního proteinu CFTR přítomného v těchto buňkách měřením opětovného objevení fluorescence pomocí fluorimetr.
Dusičnan bude skutečně schopen nahradit jód na SPQ bez zhášení fluorescence SPQ pouze tehdy, pokud jód opustí buňky přes CFTR kanály.
Tento test umožňuje určit, zda je korektor nesmyslné mutace schopen vést k syntéze funkčního proteinu CFTR
|
méně než 48 hodin po vyzvednutí.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zvěčnění buněk pacienta
Časové okno: v průměru 12 měsíců
|
O imortalizaci buněk pacienta se pokusíme transfekcí konstruktu exprimujícího SV40 defektní v počátku replikace, jak je popsáno v Gruenert et al., 2004
|
v průměru 12 měsíců
|
|
Exprese genu CFTR na úrovni mRNA a proteinu
Časové okno: méně než 1 týden.
|
méně než 1 týden.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Anne Prévotat, MD, University Hospital, Lille
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
3. února 2016
Primární dokončení (Odhadovaný)
1. ledna 2030
Dokončení studie (Odhadovaný)
1. ledna 2030
Termíny zápisu do studia
První předloženo
1. srpna 2018
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
11. září 2018
První zveřejněno (Aktuální)
13. září 2018
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
22. května 2026
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
21. května 2026
Naposledy ověřeno
1. května 2026
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2013_59
- 2014-A01236-41 (Jiný identifikátor: ID-RCB number, ANSM)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NEROZHODNÝ
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .