Korrektur von Nonsense-Mutationen bei Mukoviszidose
21. Mai 2026 aktualisiert von: University Hospital, Lille
Optimierung von Korrekturmolekülen von Nonsense-Mutationen in Epithelzellen der oberen Atemwege von Patienten mit Mukoviszidose mit Nonsense-Mutationen im CFTR-Gen
Das Vorhandensein einer Nonsense-Mutation führt zum schnellen Abbau der Träger-mRNA-Mutation durch einen Mechanismus namens NMD (Nonsense-mediated mRNA Decay) [6, 13]. Derzeit gibt es mindestens 3 Hauptstrategien zur Korrektur von Nonsense-Mutationen: Exon-Skipping, Hemmung von NMD und Readthrough von Nonsense-Mutationen.
Im Labor haben wir eine Strategie zur Korrektur von Nonsense-Mutationen entwickelt, die die Hemmung von NMD und die Aktivierung der Translektion kombiniert. Zu diesem Zweck haben wir Screening-Systeme konstruiert, um NMD-inhibierende und/oder Readthrough-Enhancer zu identifizieren. Die so identifizierten Moleküle werden dann an Zelllinien und in Mausmodellen getestet, die eine Nonsense-Mutation tragen.
Eines unserer Ziele ist die Auswahl einer Reihe von Molekülen, die unsinnige Mutationen effektiv korrigieren können. Dazu müssen wir diese Moleküle an einer großen Vielfalt von Nonsense-Mutationen testen.
Diese Arbeit wird:
- festzustellen, ob wir alle Unsinn-Mutationen korrigieren können, die mit mindestens einem unserer Moleküle getestet wurden
- bestimmen, was innerhalb einer Gruppe von Mutationen gemeinsam ist, die durch ein bestimmtes Molekül korrigiert werden
- in der Lage sein, die Parameter zuzuordnen, die bewirken, dass eine Mutation von einem Molekül korrigiert wird und nicht oder nur geringfügig von einem anderen.
Diese Studie wird daher unser theoretisches Wissen zur Erkennung vorzeitiger Stoppcodons verbessern, aber auch therapeutische Ansätze zur gezielten Korrektur von Nonsense-Mutationen des CFTR-Gens bei Mukoviszidose für einen Patienten vorschlagen.
Studienübersicht
Status
Rekrutierung
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Beobachtungs
Einschreibung (Geschätzt)
85
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienkontakt
- Name: Anne Prévotat, MD
- Telefonnummer: +33 03 20 44 59 48
- E-Mail: anne.prevotat@chru-lille.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Fabrice Lejeune, PhD
- E-Mail: fabrice.lejeune@inserm.fr
Studienorte
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Amiens, Frankreich
- Rekrutierung
- Camsp Chu Amiens
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Bron, Frankreich
- Rekrutierung
- Hopital Femme Mere Enfant - Hcl - Bron
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Lille, Frankreich
- Rekrutierung
- Hôpital Calmette,CHU
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Hauptermittler:
- Anne Prévotat, MD
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Marseille, Frankreich
- Rekrutierung
- Aphm Hopital La Timone - Marseille
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Montpellier, Frankreich
- Rekrutierung
- CHU Montpellier
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Paris, Frankreich
- Rekrutierung
- Cmp Enfants Aphp Robert Debre - Paris
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Paris, Frankreich
- Rekrutierung
- Hu Paris Centre Site Cochin Aphp - Paris 14
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Strasbourg, Frankreich
- Rekrutierung
- Hopitaux Universitaires de Strasbour
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
8 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Probenahmeverfahren
Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe
Studienpopulation
Patienten mit Mukoviszidose, die eine Nonsense-Mutation auf den 2 Allelen des Gens tragen, das für den CFTR-Kanal kodiert.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche/weibliche Erwachsene und Minderjährige ab 8 Jahren
- Patienten mit Mukoviszidose, die eine Nonsense-Mutation auf den 2 Allelen des Gens tragen, das für den CFTR-Kanal kodiert.
- Patienten, deren Genotyp von Patienten bezüglich des CFTR-Gens bekannt ist.
- Patienten mit Sozialversicherung
- Große Patienten, die ihr Einverständnis gegeben haben
- Minderjährige Patienten mit elterlicher Genehmigung
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit einer anderen Mutation als Nonsens im CFTR-Gen
- Patienten, deren CFTR-Gen nicht auf den 2 Allelen sequenziert wurde
- Patienten, die nicht an dieser Studie teilnehmen möchten oder Personen, die ihre Einwilligung nicht geben oder nicht geben können.
- Schwangere oder stillende Frauen
- Patienten unter Kuratorium oder Vormundschaft
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Transport von Jodidionen durch die CEVAS-Membran
Zeitfenster: weniger als 48 Stunden nach der Abholung.
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Patientenzellen werden in BEGM (Lonza)-Medium kultiviert und mit Korrektor für Nonsense-Mutationen für 20 Stunden und mit einem fluoreszierenden Molekül namens SPQ (für 6-Methoxy-N-3'-sulfopropylquinolinium) inkubiert.
Jod kann SPQ binden und löscht die SPQ-Fluoreszenz.
Nitrate binden SPQ, ohne die SPQ-Fluoreszenz zu löschen.
Indem wir Patientenzellen zuerst in ein jodreiches Medium geben, um die SPQ-Fluoreszenz zu löschen, und dann in ein nitratreiches Medium, können wir den Gehalt an funktionellem CFTR-Protein in diesen Zellen messen, indem wir das Wiederauftreten der Fluoreszenz messen Fluorimeter.
Tatsächlich kann Nitrat nur dann Jod auf SPQ ersetzen, ohne die SPQ-Fluoreszenz zu löschen, wenn Jod die Zellen durch CFTR-Kanäle verlässt.
Dieser Assay ermöglicht die Bestimmung, ob ein Korrektor einer Nonsense-Mutation zur Synthese eines funktionellen CFTR-Proteins führen kann
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weniger als 48 Stunden nach der Abholung.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Immortalisierung von Patientenzellen
Zeitfenster: durchschnittlich 12 Monate
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Die Immortalisierung von Patientenzellen wird durch Transfektion eines Konstrukts versucht, das den Replikationsursprungs-defekten SV40 exprimiert, wie in Gruenert et al., 2004 beschrieben
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durchschnittlich 12 Monate
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Expression des CFTR-Gens auf mRNA- und Proteinebene
Zeitfenster: weniger als 1 Woche.
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weniger als 1 Woche.
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Anne Prévotat, MD, University Hospital, Lille
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
3. Februar 2016
Primärer Abschluss (Geschätzt)
1. Januar 2030
Studienabschluss (Geschätzt)
1. Januar 2030
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
1. August 2018
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
11. September 2018
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
13. September 2018
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
22. Mai 2026
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
21. Mai 2026
Zuletzt verifiziert
1. Mai 2026
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2013_59
- 2014-A01236-41 (Andere Kennung: ID-RCB number, ANSM)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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UNENTSCHIEDEN
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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