Analýza biomarkerů kastračně rezistentního karcinomu prostaty podstupujícího léčbu docetaxelem a následně enzalutamidem

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Muži s diagnózou metastatického karcinomu prostaty s alespoň jednou metastatickou lézí na CT nebo kostním skenu.
• Dokumentace kastračních hladin testosteronu (< 50 ng na decilitr) a pokračující androgenní deprivační terapie nebo chirurgická kastrace.

• Progresivní onemocnění při vstupu do studie definované jako jedno nebo více z následujících tří kritérií, ke kterým došlo, když byl pacient na androgenní deprivační terapii:

  • Progrese PSA definovaná minimálně dvěma vzestupnými hladinami PSA s intervalem ≥

    1 týden mezi každým stanovením. U pacientů, kteří dostávali antiandrogen, musí po vysazení dojít k progresi (≥ 4 týdny od posledního flutamidu, bikalutamidu nebo nilutamidu). Hodnota PSA při screeningové návštěvě by měla být ≥ 2 μg/l (2 ng/ml);

  • Progrese onemocnění měkkých tkání definovaná v RECIST 1.1;
  • Progrese onemocnění kostí definovaná PCWG2 se dvěma nebo více novými lézemi na kostním skenu.
• Žádná předchozí chemoterapie pro mCRPC.
• Vhodné budou pacientky dříve léčené bikalutamidem, ketokonazolem nebo estrogeny. Tito pacienti musí přerušit léčbu ≥ 4 týdny před zařazením.
• Pacienti dříve léčení steroidy nebo užívající prednison nebo dexamethason budou způsobilí. V tomto případě bude pokračování terapie na uvážení ošetřujícího lékaře.
• Pacienti, kteří jsou kandidáty na léčbu docetaxelem a enzalutamidem.
• Pacienti musí souhlasit s odběrem krve před a po léčbě.
• Pacienti musí rozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas této studie.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s CRPC dříve léčení chemoterapií.
• Nekastrované hladiny testosteronu (> 50 ng na decilitr) nebo neschopnost pokračovat v terapii deprivace androgenů během období studie.
• Absence detekovatelných metastáz na zobrazovacích studiích.
• Předchozí léčba abirateronem, enzalutamidem nebo jakýmkoliv zkoumaným prostředkem zaměřeným na AR.
• Kontraindikace léčby docetaxelem nebo enzalutamidem.
• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu (např. předchozí kortikální mrtvice nebo významné trauma mozku). Anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky do 12 měsíců od zařazení.
• Známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo aktivní leptomeningeální onemocnění.
• Závažné souběžné onemocnění, infekce nebo komorbidita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro zařazení;
• Anamnéza jiné malignity během předchozích 5 let kromě kurativního léčeného nemelanomatózního kožního karcinomu;
• Absolutní počet neutrofilů < 1 500/μL nebo počet krevních destiček < 100 000/μL nebo hemoglobin < 9 g/dl při screeningové návštěvě;
• Celkový bilirubin, alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5násobek horní hranice normálu při screeningové návštěvě (pouze pro docetaxelovou fázi);
• Kreatinin > 2 mg/dl při screeningové návštěvě (pouze pro docetaxelovou fázi);
• Albumin < 3,0 g/dl při screeningové návštěvě (pouze pro fázi docetaxelu);

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Infarkt myokardu do 6 měsíců;
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců;
  • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken provedený do tří měsíců nevede k levé ventrikulární ejekční frakce, která je ≥ 45 %;
• Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes);
• Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru;
• Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 milimetrů rtuti (mmHg) při screeningové návštěvě;
• Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na screeningovém EKG;
• Nekontrolovaná hypertenze indikovaná systolickým krevním tlakem > 170 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem > 105 mmHg při screeningové návštěvě;
• Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci (např. gastrektomie, aktivní peptický vřed během posledních 3 měsíců);
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zařazení (návštěva 1. den);
• Radiační terapie pro léčbu primárního nádoru do 3 týdnů od zařazení do studie (návštěva 1. den);
• Léčba flutamidem, bicalutamidem nebo nilutamidem do 4 týdnů od zařazení (návštěva 1. den);
• Léčba inhibitory 5-α reduktázy (finasterid, dutasterid), estrogeny, cytproteronem do 4 týdnů od zařazení (návštěva 1. den)
• Léčba systémovou biologickou terapií pro karcinom prostaty (jiná než schválená činidla cílená na kosti a terapie analogy GnRH) nebo jiná činidla s protinádorovou aktivitou do 4 týdnů od zařazení (návštěva 1. den);
• Předchozí použití nebo účast v klinickém hodnocení zkoumaného činidla, které blokuje syntézu androgenů (např. abirateron acetát, TAK-700) nebo je zaměřeno na androgenní receptor, včetně enzalutamidu.
• Použití vyšetřovací látky do 4 týdnů od zařazení (návštěva 1. den);
• Užívání rostlinných produktů, které mohou mít hormonální aktivitu proti rakovině prostaty a/nebo o kterých je známo, že snižují hladiny PSA (např. saw palmetto) nebo systémových kortikosteroidů na více než ekvivalent 10 mg prednisonu denně během čtyř týdnů od zařazení do studie (den 1 návštěva);
• Jakýkoli stav nebo důvod, který podle názoru zkoušejícího narušuje schopnost pacienta účastnit se hodnocení, což pacienta vystavuje nepřiměřenému riziku nebo komplikuje interpretaci údajů o bezpečnosti;
• Účast na předchozí klinické studii enzalutamidu nebo zkoumané látky, která inhibuje androgenní receptor nebo syntézu androgenu.