Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), lenalidomid a dexamethason ve srovnání s VELCADE, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem (Perseus)

Kritéria pro zařazení:

1,18 až 70 let včetně.

2. Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu a dokumentovaného mnohočetného myelomu splňující alespoň jedno z kritérií vápníku, ledvin, anémie, kosti (CRAB) nebo biomarkerů kritérií malignity:

Kritéria CRAB:

1. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
2. Renální insuficience: clearance kreatininu 177 μmol/L (>2 mg/dl)
3. Anémie: hemoglobin > 2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobinu
4. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo pozitronové emisní tomografii (PET)-CT

Biomarkery malignity:

A. Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 % b. Podíl: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce (FLC) v séru ≥100 c. >1 fokální léze ve studiích zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

3.Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:

1. hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo

2. Mnohočetný myelom lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulin FLC ≥10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa lambda FLC

   4. Nově diagnostikovaní pacienti, pro které je součástí zamýšleného léčebného plánu vysokodávková terapie a autologní transplantace kmenových buněk (ASCT).

   5. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

   6. Klinické laboratorní hodnoty splňující následující kritéria během screeningové fáze (skríningové hematologické a chemické testy by měly být opakovány, pokud byly provedeny více než 3 dny před C1D1):

Přiměřená funkce kostní dřeně:

1. Hemoglobin ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l; předchozí použití transfuze červených krvinek (RBC) nebo rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno, avšak transfuze nejsou povoleny do 7 dnů od randomizace k dosažení tohoto minimálního počtu hemoglobinu);
2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) je povoleno);
3. Počet krevních destiček ≥50 x 109/l, pokud se kostní dřeň podílí na myelomu > 50 %. Jinak ≥75 x 109/L

Přiměřená funkce jater:

1. aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x ULN;
2. alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN;
3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom, přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

Přiměřená funkce ledvin:

1. Odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min. Clearance kreatininu může být vypočtena pomocí Cockcroft-Gaulta, odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) (Modified Diet in Renal Disease (MDRD)) nebo vzorce Chronic Kidney Disease (CKD)-epi

2. Korigovaný sérový vápník ≤13,5 mg/dl (≤3,4 mmol/l); nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l)

   7. Subjekty v reprodukčním věku se musí zavázat, že se buď nepřetržitě zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně během léčebného období, během jakéhokoli přerušení dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebný režim. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem. Tato antikoncepční metoda musí zahrnovat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerskou vasektomii) a jednu další účinnou antikoncepční metodu (mužské latexový nebo syntetický kondom, diafragma nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před podáním. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií.

   8. Žena ve fertilním věku musí mít při Screeningu 2 negativní těhotenské testy v séru nebo moči, první během 10 až 14 dnů před podáním dávky a druhý během 24 hodin před podáním dávky.

   9. Žena musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky jakékoli složky léčebného režimu.

   10. Muži s reprodukčním potenciálem, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami s reprodukčním potenciálem, musí vždy používat latexový nebo syntetický kondom během studie a po dobu 3 měsíců po přerušení studijní léčby (i po úspěšné vazektomii).

   11. Subjekty mužského pohlaví s reprodukčním potenciálem nesmí darovat sperma během studie nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

   12. Podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) (nebo se musí podepsat jejich právně přijatelný zástupce), který uvádí, že rozumí účelu a požadovaným postupům studie a je ochoten se studie zúčastnit.

   13. Schopnost dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo současná systémová léčba nebo transplantace kmenových buněk (SCT) pro jakoukoli dyskrazii plazmatických buněk, s výjimkou nouzového použití krátké kúry (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) kortikosteroidů před léčbou.
2. Periferní neuropatie nebo neuropatická bolest 2. nebo vyššího stupně, jak je definováno v National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.
3. Předchozí nebo souběžná invazivní malignita (jiná než mnohočetný myelom) do 5 let od data randomizace (výjimkou je adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiná neinvazivní léze, která v posudek zkoušejícího se shodou s lékařským monitorem zadavatele je považován za vyléčený s minimálním rizikem recidivy do 3 let).
4. Radiační terapie do 14 dnů od randomizace.
5. Plazmaferéza do 28 dnů od randomizace.
6. Klinické známky meningeálního postižení mnohočetného myelomu.
7. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1)
8. Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace. (Všimněte si, že subjekty, které v současné době mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, jsou ve studii povoleny).

9. Kterákoli z následujících možností:

   1. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
   2. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Subjekty s vyřešenou infekcí (tj. subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeny pomocí měření viru hepatitidy B (HBV) v reálném čase. úrovně DNA. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita antiHBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR).
   3. Séropozitivní na hepatitidu C (HCV) (pozitivní anti-HCV protilátka nebo pozitivní kvantifikace HCV-RNA), s výjimkou nastavení setrvalé virologické odpovědi (SVR), definované jako virémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie.
10. Současné zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo onemocnění (jako je mimo jiné systémová amyloidóza, POEMS, aktivní systémová infekce, nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie nebo které podle názoru zkoušejícího, by představovalo riziko pro účast v této studii.

11. Kterákoli z následujících možností:

    1. infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo ji ovlivňující (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association)
    2. nekontrolovaná srdeční arytmie nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG).
    3. screening 12svodového EKG ukazující výchozí QT interval >470 msec
    4. ejekční frakce levé komory (LVEF)
12. Dostal silný induktor CYP3A4 během 5 poločasů před randomizací
13. Alergie, přecitlivělost nebo intolerance na bór nebo mannitol, kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz brožura pro zkoušejícího) nebo přecitlivělost na produkty ze savců nebo lenalidomid.
14. Není schopen dodržet protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše). Subjekt má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
15. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu. Nebo je subjektem muž, který plánuje zplodit dítě při zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu.
16. Větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před randomizací nebo se plně nezotaví po chirurgickém zákroku, nebo má chirurgický zákrok naplánovaný během doby, kdy se předpokládá účast subjektu ve studii. Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický zákrok.
17. Obdržel hodnocený lék (včetně hodnocených vakcín) nebo používal invazivní výzkumný zdravotnický prostředek během 4 týdnů před randomizací nebo je v současné době zařazen do intervenční výzkumné studie.
18. Kontraindikace použití jakékoli složky režimů páteřní léčby podle místních informací o předepisování.
19. Gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků
20. Vakcinace živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po prvním podání studijní látky
21. Neschopnost nebo ochotu podstoupit antitrombotickou profylaktickou léčbu.