Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), Lenalidomid og Dexamethason sammenlignet med VELCADE, Lenalidomid og Dexamethason hos forsøgspersoner med tidligere ubehandlet myelomatose (Perseus)

Inklusionskriterier:

1,18 til 70 år, inklusive.

2. Monoklonale plasmaceller i knoglemarven ≥10 % eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom og dokumenteret myelomatose, der opfylder mindst et af kriterierne for calcium, nyre, anæmi, knogle (CRAB) eller biomarkører for malignitet:

KRABBE kriterier:

1. Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end øvre normalgrænse (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Nyreinsufficiens: kreatininclearance 177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anæmi: hæmoglobin >2 g/dL under den nedre grænse for normal eller hæmoglobin
4. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller Positron-emissionstomografi (PET)-CT

Biomarkører for malignitet:

en. Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent ≥60 % b. Involveret: uinvolveret serumfri let kæde (FLC)-forhold ≥100 c. >1 fokal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelser

3. Målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

1. Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer; eller

2. Letkædet myelomatose uden målbar sygdom i serum eller urinen: Serumimmunoglobulin FLC ≥10 mg/dL og unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda FLC ratio

   4. Nydiagnosticerede forsøgspersoner, for hvem højdosisbehandling og autolog stamcelletransplantation (ASCT) er en del af den påtænkte behandlingsplan.

   5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2.

   6. Kliniske laboratorieværdier, der opfylder følgende kriterier under screeningsfasen (screening af hæmatologi- og kemitests bør gentages, hvis de udføres mere end 3 dage før C1D1):

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

1. Hæmoglobin ≥7,5 g/dL (≥4,65 mmol/L; tidligere transfusion af røde blodlegemer (RBC) eller brug af rekombinant humant erythropoietin er tilladt, men transfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter randomisering for at opnå dette minimumshæmoglobintal);
2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (brug af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tilladt);
3. Blodpladetal ≥50 x 109/L, hvis knoglemarv er >50 % involveret i myelom. Ellers ≥75 x 109/L

Tilstrækkelig leverfunktion:

1. Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN;
2. Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN;
3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (undtagen hos personer med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilbert syndrom, direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)

Tilstrækkelig nyrefunktion:

1. Estimeret kreatininclearance ≥30 ml/min. Kreatininclearance kan beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) (Modified Diet in Renal Disease (MDRD)) eller Chronic Kidney Disease (CKD)-epi-formel

2. Korrigeret serumcalcium ≤13,5 mg/dL (≤3,4 mmol/L); eller frit ioniseret calcium ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)

   7. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller til at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt under behandlingsperioden, under enhver dosisafbrydelse og i 3 måneder efter den sidste dosis af en komponent af behandlingsregimet. Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelseslægemidlet. Denne præventionsmetode skal omfatte én yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed (IUD), hormonel [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (mandlig prævention). latex eller syntetisk kondom, diafragma eller cervikal hætte). Prævention skal begynde 4 uger før dosering. Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi eller bilateral oophorektomi.

   8. En kvinde i den fødedygtige alder skal have 2 negative serum- eller uringraviditetstest ved screening, først inden for 10 til 14 dage før dosering og den anden inden for 24 timer før dosering.

   9. En kvinde skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i en periode på 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af en komponent i behandlingsregimet.

   10. Mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som er seksuelt aktive med kvinder med reproduktionspotentiale, skal altid bruge latex eller syntetisk kondom under undersøgelsen og i 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen (selv efter en vellykket vasektomi).

   11. Mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale må ikke donere sperm under undersøgelsen eller i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   12. Underskrev en informeret samtykkeformular (ICF) (eller deres juridisk acceptable repræsentant skal underskrive), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og de nødvendige procedurer for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen.

   13. I stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eller nuværende systemisk terapi eller stamcelletransplantation (SCT) for enhver plasmacelledyskrasi, med undtagelse af akut brug af en kort kur (svarende til dexamethason 40 mg/dag i maksimalt 4 dage) med kortikosteroider før behandling.
2. Perifer neuropati eller neuropatisk smerte Grad 2 eller højere, som defineret af National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.
3. Tidligere eller samtidig invasiv malignitet (bortset fra myelomatose) inden for 5 år efter randomiseringsdatoen (undtagelser er tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet eller anden ikke-invasiv læsion, der i efterforskerens udtalelse, i samråd med sponsorens medicinske monitor, anses for helbredt med minimal risiko for gentagelse inden for 3 år).
4. Strålebehandling inden for 14 dage efter randomisering.
5. Plasmaferese inden for 28 dage efter randomisering.
6. Kliniske tegn på meningeal involvering af myelomatose.
7. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1)
8. Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. (Bemærk, at forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen).

9. Enhver af følgende:

   1. Seropositiv for human immundefektvirus (HIV)
   2. Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Personer med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHB'er]) skal screenes ved hjælp af real-time PCR-måling af hepatitis B-virus (HBV) DNA niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (antiHBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR).
   3. Seropositiv for hepatitis C (HCV) (anti-HCV-antistofpositiv eller HCV-RNA-kvantificeringspositiv), undtagen i indstillingen af ​​vedvarende virologisk respons (SVR), defineret som viræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling.
10. Samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom (såsom, men ikke begrænset til, systemisk amyloidose, DIGTE, aktiv systemisk infektion, ukontrolleret diabetes, akut diffus infiltrativ lungesygdom), der sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne, eller som efter udtalelsen af investigator, ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse.

11. Enhver af følgende:

    1. myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering, eller en ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV)
    2. ukontrolleret hjertearytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
    3. screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval >470 msek
    4. venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF)
12. Modtog en stærk CYP3A4-inducer inden for 5 halveringstider før randomisering
13. Allergi, overfølsomhed eller intolerance over for bor eller mannitol, kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner eller deres hjælpestoffer (se Investigator's Brochure), eller følsomhed over for pattedyrafledte produkter eller lenalidomid.
14. Ikke i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykologisk lidelse). Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i forsøgspersonens bedste interesse (f.eks. kompromittere trivslen), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
15. Gravid, eller ammer, eller planlægger at blive gravid, mens du er optaget i denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af en komponent i behandlingsregimet. Eller forsøgspersonen er en mand, der planlægger at blive far til et barn, mens han er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af en komponent i behandlingsregimet.
16. Større operation inden for 2 uger før randomisering eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt operation i den tid, forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen. Kyphoplasty eller Vertebroplasty betragtes ikke som større operation.
17. Modtaget et forsøgslægemiddel (herunder forsøgsvacciner) eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 4 uger før randomisering eller er i øjeblikket optaget i en interventionel undersøgelsesundersøgelse.
18. Kontraindikationer til brugen af ​​komponenter i rygradsbehandlingsregimerne i henhold til lokal ordinationsinformation.
19. Gastrointestinal sygdom, der væsentligt kan ændre absorptionen af ​​orale lægemidler
20. Vaccination med levende svækkede vacciner inden for 4 uger efter administration af første forsøgsmiddel
21. Ude af stand eller vilje til at gennemgå antitrombotisk profylaktisk behandling.