Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu VELCADE, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom (Perseus)

Einschlusskriterien:

1,18 bis einschließlich 70 Jahre alt.

2. Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms und dokumentierten multiplen Myeloms, das mindestens eines der Kriterien für Kalzium, Nieren, Anämie, Knochen (CRAB) oder Biomarker für Malignität erfüllt:

CRAB-Kriterien:

1. Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl)
2. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance 177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anämie: Hämoglobin >2 g/dl unter der Untergrenze des Normalwertes oder Hämoglobins
4. Knochenläsionen: Eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT

Biomarker für Malignität:

a. Plasmazellen-Prozentsatz des klonalen Knochenmarks ≥60 % b. Beteiligt: ​​unbeteiligtes Verhältnis freier Leichtketten (FLC) im Serum ≥100 c. >1 fokale Läsion in Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen

3. Messbare Krankheit, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

1. Monoklonaler Paraproteinspiegel (M-Protein) im Serum ≥1,0 ​​g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin ≥200 mg/24 Stunden; oder

2. Multiples Myelom der leichten Kette ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-FLC ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-FLC-Verhältnis

   4. Neu diagnostizierte Probanden, für die eine Hochdosistherapie und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) Teil des vorgesehenen Behandlungsplans sind.

   5. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.

   6. Klinische Laborwerte, die während der Screening-Phase die folgenden Kriterien erfüllen (hämatologische und chemische Screening-Tests sollten wiederholt werden, wenn sie mehr als 3 Tage vor C1D1 durchgeführt werden):

Ausreichende Knochenmarkfunktion:

1. Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl (≥ 4,65 mmol/l; vorherige Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) oder rekombinantes humanes Erythropoietin ist zulässig, jedoch sind Transfusionen innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung nicht zulässig, um diese Mindesthämoglobinzahl zu erreichen);
2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (die Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist zulässig);
3. Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l, wenn das Knochenmark zu > 50 % am Myelom beteiligt ist. Sonst ≥75 x 109/L

Ausreichende Leberfunktion:

1. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN;
2. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Personen mit angeborener Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

Ausreichende Nierenfunktion:

1. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min. Die Kreatinin-Clearance kann unter Verwendung von Cockcroft-Gault, der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) (Modified Diet in Renal Disease (MDRD)) oder der Epi-Formel für chronische Nierenerkrankungen (CKD) berechnet werden

2. Korrigiertes Serumkalzium ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/l); oder freies ionisiertes Calcium ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)

   7. Weibliche Probanden im reproduktiven gebärfähigen Alter müssen sich dazu verpflichten, während des Behandlungszeitraums, während etwaiger Dosisunterbrechungen und für 3 Monate nach der letzten Dosis eines beliebigen Bestandteils entweder ununterbrochen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen oder gleichzeitig 2 Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung anzuwenden das Behandlungsschema. Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Diese Verhütungsmethode muss eine hochwirksame Verhütungsmethode (Tubenligatur, Intrauterinpessar (IUP), hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männlich Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor der Einnahme beginnen. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch dann angezeigt, wenn eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit bestanden hat, es sei denn, sie ist auf eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie zurückzuführen.

   8. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening 2 negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests haben, der erste innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor der Dosierung und der zweite innerhalb von 24 Stunden vor der Dosierung.

   9. Eine Frau muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.

   10. Gebärfähige männliche Probanden, die mit gebärfähigen Frauen sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung (auch nach einer erfolgreichen Vasektomie) immer ein Latex- oder synthetisches Kondom verwenden.

   11. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie oder 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma spenden.

   12. Unterzeichnete eine Einverständniserklärung (ICF) (oder ihr gesetzlich zulässiger Vertreter muss unterschreiben), aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die dafür erforderlichen Verfahren der Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

   13. Kann die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einhalten

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle systemische Therapie oder Stammzelltransplantation (SCT) für Plasmazelldyskrasie, mit Ausnahme der Notfallanwendung einer kurzen Kur (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) von Kortikosteroiden vor der Behandlung.
2. Periphere Neuropathie oder neuropathischer Schmerz Grad 2 oder höher, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5 des National Cancer Institute definiert.
3. Frühere oder gleichzeitige invasive Malignität (außer multiplem Myelom) innerhalb von 5 Jahren nach dem Datum der Randomisierung (Ausnahmen sind angemessen behandelte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die in die Meinung des Prüfarztes in Übereinstimmung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors gilt als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren).
4. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung.
5. Plasmapherese innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung.
6. Klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms.
7. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)
8. Mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. (Beachten Sie, dass Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen).

9. Eines der folgenden:

   1. Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
   2. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Personen mit abgeklungener Infektion (d. h. Personen, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung des Hepatitis-B-Virus (HBV) untersucht werden. DNA-Ebenen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) getestet werden.
   3. Seropositiv für Hepatitis C (HCV) (Anti-HCV-Antikörper-positiv oder HCV-RNA-Quantifizierungs-positiv), außer bei anhaltender virologischer Reaktion (SVR), definiert als Virämie, mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie.
10. Gleichzeitiger medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder Krankheit (wie, aber nicht beschränkt auf, systemische Amyloidose, POEMS, aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse oder das Gutachten beeinträchtigen des Prüfarztes ein Risiko für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würde.

11. Eines der folgenden:

    1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder eine instabile oder unkontrollierte Krankheit/ein Zustand, der mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association)
    2. unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
    3. 12-Kanal-Screening-EKG mit einem Ausgangs-QT-Intervall von >470 ms
    4. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
12. Erhielt einen starken CYP3A4-Induktor innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Randomisierung
13. Allergie, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Bor oder Mannit, Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Prüfarztbroschüre) oder Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten oder Lenalidomid.
14. Nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung). Der Proband hat eine Bedingung, bei der nach Meinung des Ermittlers die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
15. Schwanger oder stillend oder eine Schwangerschaft während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas. Oder der Proband ist ein Mann, der plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas ein Kind zu zeugen.
16. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung oder sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder eine Operation während der Zeit geplant ist, in der der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird. Eine Kyphoplastie oder Vertebroplastie wird nicht als größere Operation angesehen.
17. Erhielt ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) oder verwendete ein invasives Prüfmedizinprodukt innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder ist derzeit in eine interventionelle Prüfstudie eingeschrieben.
18. Kontraindikationen für die Verwendung von Komponenten der Backbone-Behandlungsschemata gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen.
19. Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich verändern kann
20. Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienwirkstoffs
21. Unfähig oder nicht bereit, sich einer antithrombotischen Prophylaxebehandlung zu unterziehen.