Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), lenalidomide e desametasone rispetto a VELCADE, lenalidomide e desametasone in soggetti con mieloma multiplo precedentemente non trattato (Perseus)

Criterio di inclusione:

Da 1,18 a 70 anni compresi.

2. Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia e mieloma multiplo documentato che soddisfi almeno uno dei criteri calcio, renale, anemia, osso (CRAB) o biomarcatori di malignità:

Criteri del GRANCHIO:

1. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Insufficienza renale: clearance della creatinina 177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anemia: emoglobina >2 g/dL sotto il limite inferiore della norma o emoglobina
4. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o tomografia a emissione di positroni (PET)-TC

Biomarcatori di malignità:

un. Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥60% b. Coinvolto: rapporto di catene leggere libere (FLC) sieriche non coinvolte ≥100 c. >1 lesione focale negli studi di risonanza magnetica (MRI).

3. Malattia misurabile come definita da uno dei seguenti:

1. Livello di paraproteina monoclonale sierica (proteina M) ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o

2. Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: FLC dell'immunoglobulina sierica ≥10 mg/dL e rapporto FLC dell'immunoglobulina kappa lambda sierica anormale

   4. Soggetti di nuova diagnosi per i quali la terapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) fanno parte del piano di trattamento previsto.

   5. Punteggio del performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2.

   6. Valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening (i test ematologici e chimici di screening devono essere ripetuti se eseguiti più di 3 giorni prima di C1D1):

Adeguata funzionalità del midollo osseo:

1. Emoglobina ≥7,5 g/dL (≥4,65 mmol/L; precedente trasfusione di globuli rossi (RBC) o uso di eritropoietina umana ricombinante è consentito, tuttavia le trasfusioni non sono consentite entro 7 giorni dalla randomizzazione per raggiungere questo conteggio minimo di emoglobina);
2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (è consentito l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF));
3. Conta piastrinica ≥50 x 109/L se il midollo osseo è >50% coinvolto nel mieloma. Altrimenti ≥75 x 109/L

Funzionalità epatica adeguata:

1. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN;
2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN;
3. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert, bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN)

Funzionalità renale adeguata:

1. Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min. La clearance della creatinina può essere calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (dieta modificata nella malattia renale (MDRD)) o la malattia renale cronica (CKD)-epi

2. Calcemia corretta ≤13,5 mg/dL (≤3,4 mmol/L); o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)

   7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare simultaneamente 2 metodi di controllo delle nascite affidabili durante il periodo di trattamento, durante qualsiasi interruzione della dose e per 3 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi componente di il regime di trattamento. L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. Questo metodo contraccettivo deve includere una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino (IUD), ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (maschio preservativo in lattice o sintetico, diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale.

   8. Una donna in età fertile deve avere 2 test di gravidanza su siero o urina negativi allo Screening, il primo entro 10-14 giorni prima della somministrazione e il secondo entro 24 ore prima della somministrazione.

   9. Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.

   10. I soggetti maschi con potenziale riproduttivo che sono sessualmente attivi con femmine con potenziale riproduttivo devono sempre utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio (anche dopo una vasectomia riuscita).

   11. I soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo non devono donare sperma durante lo studio o per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   12. Ha firmato un modulo di consenso informato (ICF) (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve firmare) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.

   13. In grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo

Criteri di esclusione:

1. Terapia sistemica precedente o in corso o trapianto di cellule staminali (SCT) per qualsiasi discrasia plasmacellulare, ad eccezione dell'uso di emergenza di un breve ciclo (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento.
2. Neuropatia periferica o dolore neuropatico di Grado 2 o superiore, come definito dal National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Versione 5.
3. Tumore maligno invasivo precedente o concomitante (diverso dal mieloma multiplo) entro 5 anni dalla data di randomizzazione (eccezioni sono carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che in il parere dello sperimentatore, con il concorso del monitor medico dello sponsor, è considerato guarito con minimo rischio di recidiva entro 3 anni).
4. Radioterapia entro 14 giorni dalla randomizzazione.
5. Plasmaferesi entro 28 giorni dalla randomizzazione.
6. Segni clinici di interessamento meningeo del mieloma multiplo.
7. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)
8. Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio).

9. Uno dei seguenti:

   1. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
   2. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ossia, i soggetti che sono positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione PCR in tempo reale del virus dell'epatite B (HBV) Livelli di DNA. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'HBV (positività antiHBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
   3. Sieropositivo per epatite C (HCV) (anticorpo anti-HCV positivo o quantificazione HCV-RNA positiva), tranne nel contesto di una risposta virologica sostenuta (SVR), definita come viremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale.
10. Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante (quali, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, amiloidosi sistemica, POEMS, infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che a parere del ricercatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.

11. Uno dei seguenti:

    1. infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione, o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (p. es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)
    2. aritmia cardiaca incontrollata o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative
    3. screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale >470 msec
    4. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
12. Ricevuto un forte induttore del CYP3A4 entro 5 emivite prima della randomizzazione
13. Allergia, ipersensibilità o intolleranza al boro o al mannitolo, ai corticosteroidi, agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane o ai loro eccipienti (consultare l'opuscolo dello sperimentatore) o sensibilità ai prodotti derivati ​​dai mammiferi o alla lenalidomide.
14. Non in grado di rispettare il protocollo di studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico). Il soggetto presenta qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (ad es., compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
15. - Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento. Oppure, il soggetto è un uomo che intende generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.
16. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della randomizzazione o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto partecipi allo studio. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.
17. - Ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane prima della randomizzazione o è attualmente arruolato in uno studio sperimentale interventistico.
18. Controindicazioni all'uso di qualsiasi componente dei regimi di trattamento di base, secondo le informazioni di prescrizione locali.
19. Malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci orali
20. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima somministrazione dell'agente in studio
21. Non può o non vuole sottoporsi a trattamento profilattico antitrombotico.