Daratumumab, VELCADE (bortezomib), lenalidomida y dexametasona en comparación con VELCADE, lenalidomida y dexametasona en sujetos con mieloma múltiple sin tratamiento previo (Perseus)

Criterios de inclusión:

1.18 a 70 años de edad, ambos inclusive.

2.Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia y mieloma múltiple documentado que satisface al menos uno de los criterios de calcio, renal, anemia, hueso (CRAB) o biomarcadores de malignidad:

Criterios del CANGREJO:

1. Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior normal (LSN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina 177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anemia: hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior de lo normal o hemoglobina
4. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o tomografía por emisión de positrones (PET)-TC

Biomarcadores de malignidad:

una. Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal ≥60% b. Involucrado: relación de cadenas ligeras libres (FLC) séricas no involucradas ≥100 c. >1 lesión focal en estudios de resonancia magnética nuclear (RMN)

3. Enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:

1. Nivel de paraproteína monoclonal en suero (proteína M) ≥1,0 ​​g/dL o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o

2. Mieloma múltiple de cadena ligera sin enfermedad medible en el suero o la orina: Inmunoglobulina sérica FLC ≥10 mg/dL y proporción anormal de inmunoglobulina sérica kappa lambda FLC

   4.Sujetos recién diagnosticados para quienes la terapia de dosis alta y el trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) forman parte del plan de tratamiento previsto.

   5. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

   6. Valores de laboratorio clínico que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de detección (las pruebas de detección de hematología y química deben repetirse si se realizan más de 3 días antes de C1D1):

Función adecuada de la médula ósea:

1. Hemoglobina ≥7,5 g/dL (≥4,65 mmol/L; se permite una transfusión previa de glóbulos rojos (RBC) o el uso de eritropoyetina humana recombinante; sin embargo, no se permiten transfusiones dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización para lograr este recuento mínimo de hemoglobina);
2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (se permite el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF));
3. Recuento de plaquetas ≥50 x 109/L si la médula ósea está >50% involucrada en el mieloma. De lo contrario ≥75 x 109/L

Función hepática adecuada:

1. aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x LSN;
2. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN;
3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert, bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN)

Función renal adecuada:

1. Aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min. El aclaramiento de creatinina se puede calcular utilizando Cockcroft-Gault, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) (Dieta modificada en enfermedad renal (MDRD)), o fórmula de enfermedad renal crónica (CKD)-epi

2. Calcio sérico corregido ≤13,5 mg/dL (≤3,4 mmol/L); o calcio ionizado libre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)

   7. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o a usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente durante el Período de tratamiento, durante cualquier interrupción de la dosis y durante 3 meses después de la última dosis de cualquier componente de el régimen de tratamiento. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. Este método anticonceptivo debe incluir un método anticonceptivo altamente eficaz (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino (DIU), hormonal [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo eficaz adicional (masculino condón de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de la dosificación. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a histerectomía u ovariectomía bilateral.

   8. Una mujer en edad fértil debe tener 2 pruebas de embarazo en suero u orina negativas en la selección, la primera dentro de los 10 a 14 días previos a la dosificación y la segunda dentro de las 24 horas previas a la dosificación.

   9. Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante un período de 3 meses después de recibir la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento.

   10. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo que son sexualmente activos con mujeres con potencial reproductivo siempre deben usar un condón de látex o sintético durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio (incluso después de una vasectomía exitosa).

   11. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo no deben donar esperma durante el estudio o durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

   12. Firmó un formulario de consentimiento informado (ICF) (o su representante legalmente aceptable debe firmar) indicando que él o ella entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.

   13. Capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica anterior o actual o trasplante de células madre (SCT) para cualquier discrasia de células plasmáticas, con la excepción del uso de emergencia de un ciclo corto (equivalente a dexametasona 40 mg/día durante un máximo de 4 días) de corticosteroides antes del tratamiento.
2. Neuropatía periférica o dolor neuropático Grado 2 o superior, según lo definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) Versión 5.
3. Neoplasia maligna invasiva anterior o concurrente (que no sea mieloma múltiple) dentro de los 5 años de la fecha de la aleatorización (las excepciones son el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino o mama, u otra lesión no invasiva que en la opinión del investigador, con la concurrencia del monitor médico del patrocinador, se considera curado con riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años).
4. Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.
5. Plasmaféresis dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
6. Signos clínicos de afectación meníngea del mieloma múltiple.
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
8. Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).

9. Cualquiera de los siguientes:

   1. Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
   2. Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos con anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHBs]) deben someterse a una prueba de detección mediante PCR en tiempo real para medir el virus de la hepatitis B (VHB). niveles de ADN. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad antiHBs como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
   3. Seropositivo para hepatitis C (VHC) (anticuerpo anti-VHC positivo o cuantificación positiva de ARN-VHC), excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida (SVR), definida como viremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral.
10. Condición o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente (como, entre otros, amiloidosis sistémica, POEMS, infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que en la opinión del investigador, constituiría un riesgo para participar en este estudio.

11. Cualquiera de los siguientes:

    1. infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o una enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)
    2. arritmia cardíaca no controlada o anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG)
    3. ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial >470 ms
    4. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
12. Recibió un inductor fuerte de CYP3A4 dentro de las 5 vidas medias antes de la aleatorización
13. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia al boro o manitol, corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte el Folleto del investigador), o sensibilidad a productos derivados de mamíferos o lenalidomida.
14. No poder cumplir con el protocolo de estudio (p. ej., por alcoholismo, drogodependencia o trastorno psicológico). El sujeto tiene alguna condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el sujeto (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
15. Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento. O bien, el sujeto es un hombre que planea engendrar un hijo mientras está inscrito en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento.
16. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio. La cifoplastia o vertebroplastia no se considera cirugía mayor.
17. Recibió un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o usó un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización o está actualmente inscrito en un estudio de investigación de intervención.
18. Contraindicaciones para el uso de cualquiera de los componentes de los regímenes de tratamiento básicos, según la información de prescripción local.
19. Enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales
20. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del primer agente del estudio
21. No puede o no quiere someterse a un tratamiento profiláctico antitrombótico.