Daratumumab, VELCADE (bortezomib), lenalidomid i deksametazon w porównaniu z VELCADE, lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim (Perseus)

Kryteria przyjęcia:

1,18 do 70 lat włącznie.

2.Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją i udokumentowanego szpiczaka mnogiego spełniającego co najmniej jedno z kryteriów wapniowych, nerkowych, niedokrwistości kostnej (CRAB) lub biomarkerów kryteriów złośliwości:

Kryteria CRAB:

1. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
2. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny 177 μmol/l (>2 mg/dl)
3. Niedokrwistość: hemoglobina >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobina
4. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)-CT

Biomarkery złośliwości:

a. Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60% b. Zaangażowany: niezaangażowany stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy ≥100 c. >1 zmiana ogniskowa w badaniach rezonansu magnetycznego (MRI).

3. Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

1. Poziom monoklonalnej paraproteiny (białka M) w surowicy ≥1,0 ​​g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub

2. Szpiczak mnogi z łańcuchami lekkimi bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: FLC immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy współczynnik FLC immunoglobuliny kappa lambda w surowicy

   4. Nowo zdiagnozowani pacjenci, u których planowana terapia obejmuje terapię dużymi dawkami i autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT).

   5. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

   6.Kliniczne wartości laboratoryjne spełniające następujące kryteria podczas fazy przesiewowej (przesiewowe testy hematologiczne i chemiczne należy powtórzyć, jeśli wykonano więcej niż 3 dni przed C1D1):

Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

1. Hemoglobina ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l; uprzednia transfuzja krwinek czerwonych (RBC) lub stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny jest dozwolone, jednak transfuzje nie są dozwolone w ciągu 7 dni od randomizacji w celu uzyskania tej minimalnej liczby hemoglobiny);
2. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l (dozwolone jest stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF));
3. Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l, jeśli szpik kostny jest >50% zaangażowany w szpiczaka. W przeciwnym razie ≥75 x 109/L

Odpowiednia czynność wątroby:

1. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN;
2. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN;
3. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem osób z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta, bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN)

Odpowiednia czynność nerek:

1. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥30 ml/min. Klirens kreatyniny można obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) (zmodyfikowana dieta w chorobach nerek (MDRD)) lub wzoru epi na przewlekłą chorobę nerek (CKD)

2. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤13,5 mg/dl (≤3,4 mmol/l); lub wolny wapń zjonizowany ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l)

   7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub do jednoczesnego stosowania 2 metod skutecznej kontroli urodzeń w okresie leczenia, podczas wszelkich przerw w dawkowaniu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek składnika schemat leczenia. Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem. Ta metoda kontroli urodzeń musi obejmować jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), hormonalną [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomię partnera) oraz jedną dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (męska lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa, diafragma lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed dawkowaniem. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników.

   8. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć 2 negatywne testy ciążowe z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego, pierwszy w ciągu 10 do 14 dni przed podaniem dawki, a drugi w ciągu 24 godzin przed podaniem dawki.

   9. Kobieta musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu wspomaganego w trakcie trwania badania oraz przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek ze składników schematu leczenia.

   10. Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą zawsze używać lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy podczas badania i przez 3 miesiące po przerwaniu badanego leczenia (nawet po udanej wazektomii).

   11. Osobom płci męskiej w wieku rozrodczym nie wolno oddawać nasienia w trakcie badania ani przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   12. Podpisał formularz świadomej zgody (ICF) (lub musi go podpisać jego prawnie akceptowany przedstawiciel), wskazujący, że rozumie cel i wymagane procedury badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu.

   13. Potrafi przestrzegać zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza lub bieżąca terapia ogólnoustrojowa lub przeszczep komórek macierzystych (SCT) w przypadku jakiejkolwiek dyskrazji komórek plazmatycznych, z wyjątkiem nagłego zastosowania krótkiego kursu (odpowiednik 40 mg deksametazonu na dobę przez maksymalnie 4 dni) kortykosteroidów przed leczeniem.
2. Neuropatia obwodowa lub ból neuropatyczny stopnia 2 lub wyższego, zgodnie z definicją National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.
3. Wcześniejszy lub współistniejący inwazyjny nowotwór złośliwy (inny niż szpiczak mnogi) w ciągu 5 lat od daty randomizacji (wyjątek stanowią odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inna nieinwazyjna zmiana, która w opinia badacza, zgodna z monitorem medycznym sponsora, uważana jest za wyleczoną z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat).
4. Radioterapia w ciągu 14 dni od randomizacji.
5. Plazmafereza w ciągu 28 dni od randomizacji.
6. Objawy kliniczne zajęcia opon mózgowych szpiczaka mnogiego.
7. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1)
8. Umiarkowana lub ciężka astma uporczywa w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji. (Należy pamiętać, że do badania dopuszczono osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą).

9. Którekolwiek z poniższych:

   1. Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
   2. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBc] i/lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu przy użyciu metody PCR w czasie rzeczywistym na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). poziomy DNA. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci, u których wyniki badań serologicznych sugerują szczepienie HBV (pozytywny wynik antyHBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znane wcześniejsze szczepienie przeciwko HBV, nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
   3. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni na przeciwciała anty-HCV lub dodatni w badaniu ilościowym HCV-RNA), z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej (SVR), zdefiniowanej jako wiremia po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego.
10. Współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna (taka jak między innymi amyloidoza ogólnoustrojowa, POEMS, aktywne zakażenie ogólnoustrojowe, niekontrolowana cukrzyca, ostra rozlana naciekowa choroba płuc), która może wpływać na procedury lub wyniki badania, lub która w opinii badacza, stanowiłoby zagrożenie dla udziału w tym badaniu.

11. Którekolwiek z poniższych:

    1. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z czynnością serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association)
    2. niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
    3. badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT >470 ms
    4. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
12. Otrzymał silny induktor CYP3A4 w ciągu 5 okresów półtrwania przed randomizacją
13. Alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na bor lub mannitol, kortykosteroidy, przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie lub ich substancje pomocnicze (patrz broszura badacza) lub nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków lub lenalidomid.
14. Niezdolny do przestrzegania protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych). Uczestnik cierpi na jakiekolwiek schorzenie, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. zagroziłby dobremu samopoczuciu) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole.
15. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w czasie włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek składnika schematu leczenia. Lub pacjentem jest mężczyzna, który planuje spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego składnika schematu leczenia.
16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub niepełny powrót do zdrowia po zabiegu chirurgicznym lub planowana operacja w okresie, w którym pacjent ma uczestniczyć w badaniu. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie jest uważana za poważną operację.
17. Otrzymał eksperymentalny lek (w tym badane szczepionki) lub użył inwazyjnego eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub jest obecnie włączony do interwencyjnego badania badawczego.
18. Przeciwwskazania do stosowania jakichkolwiek składników schematów leczenia kręgosłupa, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
19. Choroba żołądkowo-jelitowa, która może znacząco zmienić wchłanianie leków doustnych
20. Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszego czynnika badanego
21. Nie mogą lub nie chcą poddać się profilaktycznemu leczeniu przeciwzakrzepowemu.