Daratumumabe, VELCADE (Bortezomibe), Lenalidomida e Dexametasona em comparação com VELCADE, Lenalidomida e Dexametasona em indivíduos com mieloma múltiplo não tratado anteriormente (Perseus)

Critério de inclusão:

1,18 a 70 anos de idade, inclusive.

2. Células plasmáticas monoclonais na medula óssea ≥10% ou presença de uma biópsia de plasmocitoma comprovado e mieloma múltiplo documentado satisfazendo pelo menos um dos critérios de cálcio, renal, anemia, osso (CRAB) ou biomarcadores de critérios de malignidade:

Critérios CRAB:

1. Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal (LSN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Insuficiência renal: depuração de creatinina 177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anemia: hemoglobina >2 g/dL abaixo do limite inferior do normal ou hemoglobina
4. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)-TC

Biomarcadores de Malignidade:

uma. Porcentagem de plasmócitos clonais da medula óssea ≥60% b. Envolvido: razão de cadeia leve livre (FLC) sérica não envolvida ≥100 c. >1 lesão focal em estudos de ressonância magnética (MRI)

3. Doença mensurável conforme definida por qualquer um dos seguintes:

1. nível de paraproteína monoclonal sérica (proteína M) ≥1,0 ​​g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou

2. Mieloma múltiplo de cadeia leve sem doença mensurável no soro ou na urina: imunoglobulina sérica FLC ≥10 mg/dL e imunoglobulina sérica anormal kappa lambda FLC ratio

   4. Sujeitos recém-diagnosticados para os quais a terapia de alta dose e o transplante autólogo de células-tronco (ASCT) fazem parte do plano de tratamento pretendido.

   5. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

   6. Valores laboratoriais clínicos que atendem aos seguintes critérios durante a Fase de Triagem (os testes hematológicos e químicos de triagem devem ser repetidos se realizados mais de 3 dias antes de C1D1):

Função adequada da medula óssea:

1. Hemoglobina ≥7,5 g/dL (≥4,65 mmol/L; transfusão prévia de glóbulos vermelhos (RBC) ou uso de eritropoietina humana recombinante é permitido, no entanto, transfusões não são permitidas dentro de 7 dias após a randomização para atingir essa contagem mínima de hemoglobina);
2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L (é permitido o uso do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF));
3. Contagem de plaquetas ≥50 x 109/L se a medula óssea estiver >50% envolvida no mieloma. Caso contrário ≥75 x 109/L

Função hepática adequada:

1. Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN;
2. Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN;
3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (exceto em indivíduos com bilirrubinemia congênita, como síndrome de Gilbert, bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN)

Função renal adequada:

1. Depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min. A depuração da creatinina pode ser calculada usando Cockcroft-Gault, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) (dieta modificada na doença renal (MDRD)) ou doença renal crônica (CKD) - fórmula epi

2. Cálcio sérico corrigido ≤13,5 mg/dL (≤3,4 mmol/L); ou cálcio ionizado livre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)

   7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem se comprometer a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente durante o período de tratamento, durante qualquer interrupção da dose e por 3 meses após a última dose de qualquer componente do o regime de tratamento. A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao medicamento do estudo. Este método de controle de natalidade deve incluir uma forma altamente eficaz de contracepção (laqueadura tubária, dispositivo intra-uterino (DIU), hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia da parceira) e um método contraceptivo eficaz adicional (masculino preservativo de látex ou sintético, diafragma ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes da administração. Contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que devido a histerectomia ou ooforectomia bilateral.

   8. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter 2 testes de gravidez de soro ou urina negativos na triagem, primeiro dentro de 10 a 14 dias antes da administração e o segundo dentro de 24 horas antes da administração.

   9. A mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por um período de 3 meses após receber a última dose de qualquer componente do regime de tratamento.

   10. Indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo que são sexualmente ativos com mulheres com potencial reprodutivo devem sempre usar um preservativo de látex ou sintético durante o estudo e por 3 meses após a interrupção do tratamento do estudo (mesmo após uma vasectomia bem-sucedida).

   11. Indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo não devem doar esperma durante o estudo ou por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

   12. Assinou um formulário de consentimento informado (TCLE) (ou seu representante legalmente aceitável deve assinar) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo.

   13. Capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica anterior ou atual ou transplante de células-tronco (SCT) para qualquer discrasia de células plasmáticas, com exceção do uso emergencial de um curso curto (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) de corticosteroides antes do tratamento.
2. Neuropatia periférica ou dor neuropática de Grau 2 ou superior, conforme definido pelo National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Versão 5.
3. Malignidade invasiva anterior ou concomitante (exceto mieloma múltiplo) dentro de 5 anos da data de randomização (exceções são carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama ou outra lesão não invasiva que em a opinião do investigador, com a concordância do monitor médico do patrocinador, é considerada curada com risco mínimo de recorrência em 3 anos).
4. Radioterapia dentro de 14 dias após a randomização.
5. Plasmaférese dentro de 28 dias após a randomização.
6. Sinais clínicos de envolvimento meníngeo do mieloma múltiplo.
7. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1)
8. Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. (Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo).

9. Qualquer um dos seguintes:

   1. Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
   2. Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [antiHBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser rastreados usando medição de PCR em tempo real do vírus da hepatite B (HBV) níveis de DNA. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade antiHBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por reação em cadeia da polimerase (PCR).
   3. Soropositivo para hepatite C (HCV) (anticorpo anti-HCV positivo ou quantificação de HCV-RNA positiva), exceto no cenário de resposta virológica sustentada (RVS), definida como viremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral.
10. Condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante (como, mas não limitada a, amiloidose sistêmica, POEMS, infecção sistêmica ativa, diabetes não controlada, doença pulmonar infiltrativa difusa aguda) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo, ou que na opinião do investigador, constituiria um perigo para a participação neste estudo.

11. Qualquer um dos seguintes:

    1. infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização, ou uma doença/condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association)
    2. arritmia cardíaca não controlada ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas
    3. triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal >470 ms
    4. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
12. Recebeu um forte indutor de CYP3A4 em 5 meias-vidas antes da randomização
13. Alergia, hipersensibilidade ou intolerância ao boro ou manitol, corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, ou seus excipientes (consulte a Brochura do Investigador), ou sensibilidade a produtos derivados de mamíferos ou lenalidomida.
14. Não é capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico). O sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
15. Grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento. Ou, o sujeito é um homem que planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento.
16. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da randomização ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo. A cifoplastia ou vertebroplastia não é considerada uma cirurgia de grande porte.
17. Recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas antes da randomização ou está atualmente inscrito em um estudo investigativo intervencional.
18. Contra-indicações ao uso de quaisquer componentes dos regimes de tratamento de base, de acordo com as informações de prescrição locais.
19. Doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais
20. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a administração do primeiro agente do estudo
21. Não pode ou não quer se submeter ao tratamento profilático antitrombótico.