Vyhodnotit bezpečnost a účinnost přídavné terapie Apitox pro zlepšení invalidity a kvality života u pacientů s RS

Primární cílové parametry účinnosti budou hodnotit účinky přídavné terapie Apitoxem na změny v EDSS a měření MSFC od výchozího stavu (průměrný týden -1 a týden 1 před dávkou) do týdne 16 (návštěva 21) oproti placebu (histamin). Primární cílový bod bezpečnosti vyhodnotí při specifikovaných návštěvách účinky přídavné terapie Apitoxem na nežádoucí účinky a snášenlivost, vitální funkce, klinické laboratorní hodnoty, těhotenský test v moči, fyzikální vyšetření a 12svodové EKG. Sekundární cílové parametry určí účinky přídavné terapie Apitox oproti placebu na zlepšení v: 1. kvalitě života měřené dotazníkem MSQoL-54 na začátku (průměrný týden -1 a týden 1 před dávkou) a v týdnech 3 ( Návštěva 8), týden 10 (návštěva 15), týden 15 (návštěva 20), týden 16 (návštěva 21), týden 17 (návštěva 22) a týden 19 (návštěva 23). 2. Ambulantní a funkční postižení měřené individuálními skóre funkčního systému (FSS) na začátku (průměrný týden -1 a týden 1 před dávkou) a návštěvy 8, 15, 20, 21, 22 a 23. 3. Progrese postižení s využitím změny v EDSS a MSFC získané na začátku (průměrný týden -1 a týden 1 1 před dávkou) a návštěvy 8, 15, 20, 21, 22 a 23. 3. Progrese postižení pomocí získané změny v EDSS a MSFC na začátku (průměrný týden -1 a týden 1 před dávkou) a hodnoceny při a návštěvách 8, 15, 20, 22 a 23. 4. Bolest a fyzické funkce hodnocené pomocí číselné hodnotící stupnice intenzity bolesti (PI-NRS) a Globální dojem změny pacienta (PGIC) na začátku (průměrný týden -1 a týden 1 před dávkou) a návštěvy 8, 15, 20, 21, 22 a 23. 5. Stav onemocnění pomocí hodnocení pacienta (PGA) a lékaře Globální hodnocení (PhGA) na začátku (průměrný týden -1 a týden 1 před dávkou) a návštěvy 8, 15, 20, 21, 22 a 23. Explorativní koncové body budou hodnotit u podskupiny subjektů změny v lézích RS oproti výchozí hodnotě (týden -2 nebo během posledních 52 týdnů). Před randomizací budou subjekty podrobeny kožnímu testu s Apitoxem (50 mikrogramů), aby se vyloučily osoby se systémovou přecitlivělostí na přípravek. Subjekty budou během studie pokračovat v pravidelné léčbě RS. Během studie budou subjekty dostávat další 1 gram kyseliny askorbové denně a nesmí konzumovat alkohol. Po období screeningu v délce až 3 týdnů bude přibližně 436 způsobilých subjektů randomizováno v poměru 1:1 buď k Apitoxu (n=218) nebo placebu (n=218). Fixní dávka histaminového placeba byla navržena tak, aby byla subterapeutická a napodobovala pocit včelího bodnutí. Všechny injekce budou podávány intradermálně podle schématu a anatomických míst uvedených v příloze 1, dvakrát týdně po dobu 3 týdnů a poté jednou týdně po dobu dalších 12 týdnů. Počáteční dávka každého subjektu bude 0,2 ml (1. týden; návštěva 3) a bude se zvyšovat při každé návštěvě v přírůstcích po 0,2 ml až do maximální dávky 1,5 ml (1500 mikrogramů v týdnu 4; návštěva 9). Při návštěvách 9 až 20 budou subjekty po zbytek studie nadále dostávat 1,5 ml Apitoxu nebo placeba. Podskupina randomizovaných subjektů (n=44) podstoupí MRI testování pro explorativní analýzy změn v lézích MS při následné návštěvě 21 (týden 16). Existují 3 následné návštěvy (návštěvy 21, 22 a 23) 1, 2 a 4 týdny po léčbě po poslední návštěvě s maximální dávkou (15. týden; návštěva 20). Během léčby by návštěvy měly být od sebe alespoň 3 dny. Délka studie je až 22 týdnů, která zahrnuje až 3 týdny screeningu, 15 týdnů léčby a 4 týdny následných návštěv. Pokud subjekt během studie zaznamená exacerbaci RS, měl by o tom co nejdříve informovat místo. Pokud lze na místě provést vhodnou další léčbu, bude konzultován lékař primární péče subjektu; např. intravenózní (IV) kortikosteroidy. Lékař primární péče a PI určí, zda subjekt bude pokračovat ve studii. Pokud je subjekt přerušen, bude mít návštěvu předčasného ukončení (ET). Pokud subjekt zaznamená okamžitou nebo opožděnou reakci přecitlivělosti na studijní léčbu Apitoxem nebo histaminem, podstoupí nouzové postupy popsané v částech 5.4.5 a 5.4.6. Dávkování bude prováděno na klinických pracovištích v geografických oblastech s přístupem k pohotovostním zařízením (tj. v blízkosti nemocnice nebo kliniky se zařízením pohotovostní péče). Každé pracoviště má personál vyškolený v reakci na mimořádné události včetně kardiopulmonální resuscitace (CPR) a každé má k dispozici záchranný parenterální epinefrin. Před propuštěním v týdnu 1 (návštěva 3) bude každému subjektu poskytnut epinefrin pro léčbu anafylaktického šoku (např. EpiPen® Auto-Injector) a bude jim sděleno, že by to měli mít vždy k dispozici. V případě závažné anafylaktické reakce subjekty ukončí léčbu přípravkem Apitox a budou vyřazeny ze studie. Tato studie bude monitorována Výborem pro monitorování bezpečnosti (SMC). SMC se bude skládat z nezávislého lékaře, Medical Monitor a Investigator. Nezávislý lékař není přímo spojen s posuzovaným protokolem. SMC se sejde, aby posoudila bezpečnost subjektů, které se účastní studie, a v případě potřeby se sejde, aby poradila sponzorovi, zda by měla registrace a zvyšování dávky u konkrétního subjektu pokračovat