Avaliar a segurança e a eficácia da terapia complementar de Apitox para melhorar a incapacidade e a qualidade de vida em pacientes com EM

Os endpoints primários de eficácia avaliarão os efeitos da terapia complementar de Apitox nas alterações no EDSS e na medida MSFC desde a linha de base (média da Semana -1 e Semana 1 pré-dose) até a Semana 16 (Visita 21) versus placebo (histamina). O endpoint primário de segurança avaliará, em visitas especificadas, os efeitos da terapia adicional de Apitox em eventos adversos e tolerabilidade, sinais vitais, valores laboratoriais clínicos, teste de gravidez na urina, exame físico e ECG de 12 derivações. Os desfechos secundários determinarão os efeitos da terapia de adição de Apitox versus placebo na melhora em: 1. Qualidade de vida medida pelo questionário MSQoL-54 na linha de base (média da Semana -1 e Semana 1 pré-dose) e Semanas 3 ( Visita 8), Semana 10 (Visita 15), Semana 15 (Visita 20), Semana 16 (Visita 21), Semana 17 (Visita 22) e Semana 19 (Visita 23). 2. Incapacidade ambulatorial e funcional medida pelas Pontuações do Sistema Funcional (FSS) individuais na linha de base (média Semana -1 e Semana 1 pré-dose) e Visitas 8, 15, 20, 21, 22 e 23. 3. Progressão da incapacidade utilizando a alteração em EDSS e MSFC obtida na linha de base (média Semana -1 e Semana 1 1 pré-dose) e Visitas 8, 15, 20, 21, 22 e 23. 3. Progressão da incapacidade utilizando a alteração em EDSS e MSFC obtida no início do estudo (média da Semana -1 e Semana 1 pré-dose) e avaliado nas Visitas 8, 15, 20, 22 e 23. 4. Dor e função física avaliadas com a Escala Numérica de Intensidade da Dor (PI-NRS) e Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) na linha de base (média Semana -1 e Semana 1 pré-dose) e Visitas 8, 15, 20, 21, 22 e 23. 5. Estado da doença usando Avaliação Global do Paciente (PGA) e Avaliação do Médico Avaliação Global (PhGA) na linha de base (média Semana -1 e Semana 1 pré-dose) e Visitas 8, 15, 20, 21, 22 e 23. Os endpoints exploratórios avaliarão, em um subconjunto de indivíduos, alterações nas lesões de EM desde o início (Semana -2 ou nas últimas 52 semanas). Antes da randomização, os indivíduos serão submetidos a um teste cutâneo com Apitox (50 microgramas) para excluir aqueles com hipersensibilidade sistêmica ao produto. Os indivíduos continuarão a tomar seus tratamentos regulares de MS durante todo o estudo. Durante o estudo, os indivíduos receberão 1 grama de ácido ascórbico adicional por dia e não devem consumir álcool. Após um período de triagem de até 3 semanas, aproximadamente 436 indivíduos elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 para Apitox (n=218) ou Placebo (n=218). A dosagem fixa de placebo de histamina foi projetada para ser sub-terapêutica e imitar a sensação de uma picada de abelha. Todas as injeções serão administradas por via intradérmica de acordo com o cronograma e os locais anatômicos fornecidos no Apêndice 1, duas vezes por semana durante 3 semanas e depois uma vez por semana por mais 12 semanas. A dose inicial de cada indivíduo será de 0,2 mL (Semana 1; Visita 3) e será aumentada a cada visita em incrementos de 0,2 mL até a dose máxima de 1,5 mL (1.500 microgramas na Semana 4; Visita 9). Nas visitas 9 a 20, os indivíduos continuarão a receber 1,5 mL de Apitox ou placebo pelo restante do estudo. Um subconjunto de indivíduos randomizados (n = 44) será submetido a testes de ressonância magnética para análises exploratórias de alterações nas lesões de EM na visita de acompanhamento 21 (semana 16). Existem 3 visitas de acompanhamento (visitas 21, 22 e 23) em 1, 2 e 4 semanas após o tratamento após a última visita de dose máxima (semana 15; visita 20). Durante o tratamento, as visitas devem ter pelo menos 3 dias de intervalo. A duração do estudo é de até 22 semanas, incluindo até 3 semanas de triagem, 15 semanas de tratamento e 4 semanas para visitas de acompanhamento. Se um sujeito experimentar uma exacerbação da EM durante o estudo, ele ou ela deve informar o centro o mais rápido possível. O médico de cuidados primários do indivíduo será consultado se o tratamento adicional apropriado puder ser realizado no local; por exemplo. corticosteróides intravenosos (IV). O médico de atenção primária e o IP determinarão se o sujeito continuará no estudo. Se o sujeito for descontinuado, ele ou ela terá uma visita de rescisão antecipada (ET). Se um sujeito experimentar uma reação de hipersensibilidade imediata ou retardada de Apitox ou tratamentos de estudo de histamina, o sujeito será submetido a procedimentos de emergência descritos nas Seções 5.4.5 e 5.4.6. A dosagem será realizada em locais clínicos em áreas geográficas com acesso a instalações de emergência (ou seja, perto de hospitais ou clínicas com uma Unidade de Atendimento de Emergência). Cada local tem pessoal treinado em resposta a emergências, incluindo ressuscitação cardiopulmonar (RCP), e cada um tem epinefrina parenteral de resgate disponível. Antes da alta na Semana 1 (Visita 3), cada indivíduo receberá epinefrina para o tratamento de choque anafilático (por exemplo, EpiPen® Auto-Injector) e serão informados de que isso deve estar sempre disponível para eles. No caso de uma reação anafilática grave, os indivíduos interromperão a terapia com Apitox e serão descontinuados do estudo. Este estudo será monitorado por um Comitê de Monitoramento de Segurança (SMC). O SMC será composto por um médico independente, o Monitor Médico e o Investigador. O médico independente não está diretamente afiliado ao protocolo em análise. O SMC se reunirá para revisar a segurança dos sujeitos que participam do estudo e se reunirá, se necessário, para aconselhar o patrocinador se a inscrição e o escalonamento de dose devem continuar para um sujeito específico