Evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia complementaria de Apitox para mejorar la discapacidad y la calidad de vida en pacientes con EM

Los criterios de valoración principales de eficacia evaluarán los efectos de la terapia adicional con Apitox en los cambios en EDSS y la medida de MSFC desde el inicio (promedio de la semana -1 y la semana 1 antes de la dosis) hasta la semana 16 (visita 21) versus placebo (histamina). El criterio principal de valoración de seguridad evaluará, en visitas específicas, los efectos de la terapia complementaria con Apitox sobre los eventos adversos y la tolerabilidad, los signos vitales, los valores de laboratorio clínico, la prueba de embarazo en orina, el examen físico y el ECG de 12 derivaciones. Los criterios de valoración secundarios determinarán los efectos de la terapia adicional con Apitox versus placebo en la mejora de: 1. Calidad de vida medida por el cuestionario MSQoL-54 al inicio (promedio de la Semana -1 y Semana 1 antes de la dosis) y Semanas 3 ( Visita 8), Semana 10 (Visita 15), Semana 15 (Visita 20), Semana 16 (Visita 21), Semana 17 (Visita 22) y Semana 19 (Visita 23). 2. Discapacidad ambulatoria y funcional medida por las puntuaciones individuales del sistema funcional (FSS) al inicio (promedio de la semana -1 y la semana 1 antes de la dosis) y las visitas 8, 15, 20, 21, 22 y 23. 3. Progresión de la discapacidad utilizando el cambio en EDSS y MSFC obtenido al inicio (promedio Semana -1 y Semana 1 1 antes de la dosis) y Visitas 8, 15, 20, 21, 22 y 23. 3. Progresión de la discapacidad utilizando el cambio en EDSS y MSFC obtenido al inicio (promedio de la Semana -1 y Semana 1 antes de la dosis) y evaluados en las Visitas 8, 15, 20, 22 y 23. 4. Dolor y función física evaluados con la Escala de Calificación Numérica de Intensidad del Dolor (PI-NRS) y Impresión global del cambio del paciente (PGIC) al inicio (promedio de la semana -1 y la semana 1 antes de la dosis) y las visitas 8, 15, 20, 21, 22 y 23. 5. Estado de la enfermedad mediante la evaluación global del paciente (PGA) y la evaluación del médico. Evaluación global (PhGA) al inicio (promedio de la semana -1 y semana 1 antes de la dosis) y visitas 8, 15, 20, 21, 22 y 23. Los criterios de valoración exploratorios evaluarán, en un subconjunto de sujetos, los cambios en las lesiones de EM desde el inicio (semana -2 o en las últimas 52 semanas) . Antes de la aleatorización, los sujetos se someterán a una prueba cutánea con Apitox (50 microgramos) para excluir aquellos con hipersensibilidad sistémica al producto. Los sujetos continuarán tomando sus tratamientos habituales para la EM durante todo el estudio. Durante el estudio, los sujetos recibirán 1 gramo adicional de ácido ascórbico por día y no deben consumir alcohol. Después de un período de selección de hasta 3 semanas, aproximadamente 436 sujetos elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a Apitox (n=218) o Placebo (n=218). La dosis fija de placebo de histamina fue diseñada para ser subterapéutica e imitar la sensación de una picadura de abeja. Todas las inyecciones se administrarán por vía intradérmica de acuerdo con el programa y los sitios anatómicos proporcionados en el Apéndice 1, dos veces por semana durante 3 semanas y luego una vez por semana durante otras 12 semanas. La dosis inicial de cada sujeto será de 0,2 ml (semana 1; visita 3) y se incrementará en cada visita en incrementos de 0,2 ml hasta la dosis máxima de 1,5 ml (1500 microgramos en la semana 4; visita 9). En las visitas 9 a 20, los sujetos seguirán recibiendo 1,5 ml de Apitox o placebo durante el resto del estudio. Un subconjunto de sujetos aleatorizados (n=44) se someterá a pruebas de resonancia magnética para análisis exploratorios de cambios en las lesiones de la EM en la visita de seguimiento 21 (semana 16). Hay 3 visitas de seguimiento (Visitas 21, 22 y 23) a las 1, 2 y 4 semanas después del tratamiento después de la última visita de dosis máxima (Semana 15; Visita 20). Durante el tratamiento, las visitas deben tener al menos 3 días de diferencia. La duración del estudio es de hasta 22 semanas, lo que incluye hasta 3 semanas de detección, 15 semanas de tratamiento y 4 semanas de visitas de seguimiento. Si un sujeto experimenta una exacerbación de la EM durante el estudio, debe informar al centro lo antes posible. Se consultará al médico de atención primaria del sujeto si se puede realizar un tratamiento adicional apropiado en el sitio; p.ej. corticosteroides intravenosos (IV). El médico de atención primaria y el PI determinarán si el sujeto continuará en el ensayo. Si el sujeto se interrumpe, él o ella tendrá una visita de terminación anticipada (ET). Si un sujeto experimenta una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada a los tratamientos del estudio con Apitox o histamina, se someterá a los procedimientos de emergencia descritos en las Secciones 5.4.5 y 5.4.6. La dosificación se llevará a cabo en sitios clínicos en áreas geográficas con acceso a instalaciones de emergencia (es decir, cerca de un hospital o clínica con un Centro de atención de emergencia). Cada sitio tiene personal capacitado en respuesta a emergencias, incluida la reanimación cardiopulmonar (RCP), y cada uno tiene disponible epinefrina parenteral de rescate. Antes del alta en la Semana 1 (Visita 3), a cada sujeto se le administrará epinefrina para el tratamiento del shock anafiláctico (p. EpiPen® Auto-Injector) y se le informará que siempre debe estar disponible para ellos. En el caso de una reacción anafiláctica grave, los sujetos suspenderán la terapia con Apitox y se interrumpirá el estudio. Este estudio será monitoreado por un Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC). El SMC estará compuesto por un médico independiente, el Monitor Médico y el Investigador. El médico independiente no está directamente afiliado al protocolo bajo revisión. El SMC se reunirá para revisar la seguridad de los sujetos que participan en el ensayo y se reunirá, si es necesario, para informar al patrocinador si la inscripción y el aumento de la dosis deben continuar para un sujeto específico.